虫草素对慢性支气管哮喘的作用 支气管哮喘的病因

　　虫草素对慢性支气管哮喘的作用

　　支气管哮喘(简称哮喘)作为一种常见呼吸系统慢性疾病，其发病率在世界范围内持续上升。哮喘主要表现为气道高反应与变异性较大的可逆性气流阻塞，目前认为上述改变的主要成因在于气道的持续性损伤和结构异常，即谓气道重塑，而转化生长因子8(TGF-β1)是迄今发现在气道重塑最强的促气道纤维化因子。

　　虫草素为虫草的主要活性成分，目前大量药理学研究表明其具有耐缺氧、抗炎、调节免疫功能及抗肝纤维化等作用，其作用靶点可能在于腺苷受体(AR)。本研究旨在通过观察大鼠气道中TGF-β1的表达以及气道中ARmRNA的转录变化，对虫草在慢性哮喘气道重塑中的干预作用及靶位进行初步探索。

　　哮喘的气道重塑是由多种细胞、炎症介质、生长因子参与下出现的不完全修复，由于尚无重塑过程完全依赖于慢性炎症的令人信服的证据因此有学者认为气道重塑可能与气道炎症并行，并导致慢性炎症的发生和持续。气道重塑主要表现为气道壁增厚、细胞外基质(ECM)沉积、气道血管生成／血管重塑、气道平滑肌增生、肥大及黏液腺增生和黏液性化生。虽然哮喘重塑与问质性肺疾病所致肺纤维化的典型病理特征相似，但由于哮喘气道慢性炎症主要为嗜酸粒细胞(EOS)浸润，巨噬细胞与其他细胞增加很少或不增加，因此又有其特殊性。

　　众多研究显示在生长因子中，TGF-β1可能是哮喘气道重塑的主要调控因子，而其亚型TGF-β1。是成纤维细胞的化学诱导剂，通过自分泌、血小板衍生生长因子途径对成纤维细胞的增殖发挥双峰效应，同时也是成纤维细胞胶原最有效的刺激剂。因此本研究以TGF-β1作为观测指标，结果显示其表达水平与气道管壁厚度呈正相关，再次印证了上述观点。由于当前吸人性糖皮质激素仍是预防气道重塑的首选治疗，故本研究以BUD作为阳性对照药物，同时增加联合治疗组，以观察其是否存在协同作用。结果发现单独使用虫草治疗较单纯哮喘模型支气管壁厚度显著下降，但仍差于糖皮质激素治疗组，而糖皮质激素单独用药和联合虫草对于支气管壁厚度改善无差异，提示虫草虽可在一定程度改善气道重塑，但是较糖皮质激素而言仍有差异。而对于TGF-β1在肺组织的表达结果则显示虫草和糖皮质激素无治疗差异，且联合用药具有显著的协同作用，提示虫草对于TGF-β1具有良好的抑制作用，而糖皮质激素可能同时存在TGF-β1以外的作用途径改善气道重塑。

　　有研究表明，虫草可通过调节肺灌洗液中的细胞含量，降低蛋白酶活性而对于由内毒素引起的小鼠急性肺损伤具有保护作用，并可通过对相关细胞因子平衡的纠偏作用改善气道慢性炎症，但虫草在哮喘动物模型气道重塑中的作用目前国内外尚缺乏系统性研究的报道。

　　虫草的主要药效成分为虫草素，即3‘-脱氧腺苷，研究发现胞外腺苷聚集是炎症反应初始阶段限制细胞损伤的机体防御性反应，是保护性的自分泌和旁分泌的信号转导机制。腺苷和其他内源性物质在炎症反应中适度激活抑制性信号传导系统，其重要性在多种炎症疾病中都已被证明(如败血症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤等)。同时上述结果对糖皮质激素依赖型哮喘的治疗探索亦具有潜在的提示意义。

　　支气管哮喘的病因

　　许多人都不知道支气管哮喘的病因是什么？更不知道是什么因素导致了支气管哮喘，其实某些环境因素作用遗传易感个体，通过T细胞调控的免疫介质释放机制(细胞因子，炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性。

　　同时也是因为人体气道的特殊细胞的结构，特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性，也直接或间接加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气道平滑肌收缩，而出现支气管哮喘。

　　1、免疫学机制

　　免疫系统上对于功能上可分为抗体介导和细胞介导的免疫过程，均参与炎症的发展，B淋巴细胞产生和分泌特异性抗体，而T淋巴细胞，除了控制B细胞的功能外，还可通过分泌细胞因子发挥炎症前效应，免疫反应一个关键步骤是T细胞被抗原激活，这一过程需经抗原提呈细胞如树突状细胞，巨噬细胞等的抗原传递作用实现。

　　(1)Th1/Th2机制

　　最近几年，对T辅助细胞功能的认识取得重大进展，研究认为：诸如哮喘一类变态反应是由Th2细胞驱导的，对无害抗原或变应原的一种高反应，CD4T辅助细胞按其功能分为两群：Th1和Th2，Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及肿瘤坏死因子(TNF)，Th1主要合成释放干扰素(IFN)，白介素-2(IL-2)，调节免疫抗感染的功能；Th2则主要生成IL-4，IL-5，IL-10及IL-13等。

　　主要调控变态反应，IFN-r及IL-4分别为Th1和Th2特征性细胞因子，IL-4是Th2细胞选择性发育及扩增的必需细胞因子，B细胞合成分泌特异性IgE依赖于IL-4的存在，IL-4及IL-4受体α链的表达，是抗原激发导致嗜酸性粒细胞聚集，黏液过度分泌及气道高反应性等哮喘特征性气道炎症的基础，IL-13是与IL-4密切关联的细胞因子，亦能与IL-4受体α链结合，诱发哮喘急性发作，研究提示：抗原促发急性哮喘发作的细胞因子机制可能主要通过经IL-4受体α链介导的信号传导通路起效应的。

　　如上所述，作为调节免疫抗感染功能的Th1细胞与调控变态反应功能的Th2细胞在体内呈现一种相互约束，相互消长的平衡状态。

　　IFN-α，IL-12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育，而IL-4则促使其向Th2方向发育，在Th1占优势的疾病如多发性硬化症，I型糖尿病患者中，其哮喘发病率较低；动物实验表明，感染结核分枝杆菌后，由变应原激发的I型变态反应受到抑制，这是因为结核分枝杆菌可活化Th1功能，新生儿或出生2个月婴儿接种卡介苗。

　　可使Th1细胞因子分泌活性增强，其可能机制是，在妊娠早期的胎儿其单个核细胞和巨噬细胞表面的CDl4是细菌脂多糖(内毒素)的高亲和力受体，它在启动非特异性的先天细菌感染免疫反应中是一个关键因子，而卡介苗中的主要活性成分之一为脂多糖，尽管胎儿处于Th2占优势的环境，但细菌非特异性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。

　　在Th2细胞的调控下，可通过分泌的IL-4调控B淋巴细胞生成特异IgE，后者进一步结合到存在肥大细胞，嗜酸性粒细胞上的特异性受体，使之呈现致敏状态，一旦再暴露于同种抗原，抗原与细胞表面特异性IgE交联从而导致炎性介质释放的链式反应，组胺，白三烯类物质包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及迟发相反应的主要炎性介质。

　　这些介质可引起气道血管通透性增加，黏膜水肿，平滑肌痉挛及黏液分泌亢进，这种反应是即刻产生的，这就是“T细胞调控，IgE依赖”机制，最近研究表明，IgE还可介导抗原提呈，使Th0细胞向Th2方向发展。

　　Th2细胞还可通过释放的多种细胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各种炎症细胞的聚集及激活，以这种方式直接促发炎症反应-——迟发型变态反应，嗜酸性粒细胞聚集活化分泌主碱基蛋白，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白以及嗜中性粒细胞分泌的蛋白水解酶均可进一步加重炎症过程(T细胞调控，非IgE依赖机制)。

　　(2)树突状细胞

　　树突状细胞是肺内主要的抗原递呈细胞，研究表明：这些树突状细胞启动了呼吸道Th2细胞的发育，由血循环中来的树突状细胞在气道黏膜内形成一个网络，摄取并处理吸入抗原，继而移行到局部淋巴结，把处理过的抗原传递给CD4T细胞，呼吸道树突状细胞，或称之为DC2细胞，是在表型上未成熟的树突状细胞，这种细胞表达低水平的表面MHCⅡ类抗原，产生IL-10，但仅生成极小量IL-12；此种局部细胞因子内环境。

　　使CD4T细胞偏向Th2方向发育，相反，外周淋巴器官的树突状细胞，是成熟的树突状细胞，能表达高水平的MHCⅡ类抗原并产生IL-12，诱导Th1方向的分化，如果CD4T细胞被抗原激活是在存在IL-12的环境下，细胞将向Th1群体分化；而在IL-4的环境下则向Th2方向发展，研究还发现：黏膜DC2细胞，能以一种非IL-4依赖方式，刺激Th2细胞分化，提示某些所谓内源性哮喘可能是通过此途径致病的。

　　(3)GATA-3和C-Maf

　　GATA-3是一种T细胞发育，Th2分化以及Th1/Th2平衡的关键调节因子，GATA-3属GATA转录因子家族，它能结合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列；IL-5启动子中存在这样一个GATA结合位点，在非Th2环境内，单一的GATA-3便足以激活IL-5启动子，诱导IL-5基因的转录，非活化态的CD4T细胞表达低水平的GATA-3mRNA，当细胞向Th2分化时，GATA-3表达显著上调；而当细胞朝向Th1方向发展时，GATA-3表达则显著被下调。

　　发育中的Th1如过度表达GATA-3能导致IL-12受体β2亚单位表达受阻，并同时使IFN产生障碍，研究证实：GATA-3控制Th2活性通过诱导Th2细胞因子基因表达，并且诱导Th细胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者气道中呈现显著的GATA-3表达增加，且此种表达增加是与IL-5表达及气道高反应性显著相关的，抑制GATA-3可导致局部及全身Th2反应迟钝，局部炎症反应(嗜酸性粒细胞聚集，黏液过度分泌)减轻，以及IgE生成显著减少。

　　转录因子C-Maf被定义为Th2特异因子；具有IL-4启动子的转录激活作用，C-Maf阴性小鼠，IL-4生成受阻，但IL-5，IL-13表达正常，因而仍能产生正常水平IgE，此外，另一些转录因子：NF-KB，NF-AT，c/EBPB和AP-1对于Th2基因表达亦是十分重要的。

　　2、炎症细胞黏附机制

　　由于细胞因子激活毛细血管(静脉端)内皮微结构，也包括气道上皮，导致黏附分子活性增加，包括有E-选择素家族中的内皮-白细胞黏附分子-1，球蛋白超级家族中的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促进了各种白细胞在毛细血管壁的聚集，附壁及迁徙，导致炎症细胞在气道内聚集。

　　3、气道上皮与基质相互作用的机制

　　在哮喘的气道，可见支气管上皮细胞高度异常；结构上的改变包括柱状上皮细胞从它们附着的基底部分离，功能上的改变包括前炎因子，生长因子以及系列炎性介质生成酶的表达增加，在损伤的上皮结构下方，有上皮下成纤维细胞的增生，以及由此引起间质胶原沉积增厚及上皮下基底膜密度的增强。

　　哮喘气道上皮此种特征性病理改变，可能是与调节上皮损伤修复的主要生长因子——表皮生长因子(EGF)受体受损，继而由此介导了上皮非正常修复有关，表皮生长因子受体的表达异常可能引起生长因子群之间的平衡改变，如促进表皮生长的EGF生成减少而使转移生长因子(TGF)表达增高，后者可促进基质成纤维细胞与平滑肌细胞增殖，此外一些参与气道收缩及重塑的重要因子如内皮素-1，还具有促进炎症因子表达的效应。

　　使上皮修复持续活跃并趋向一种非正常愈合的过程，在Th2细胞因子局部内环境的协同作用下，上皮间充质营养单位之间的交流发生改变，上皮下成纤维细胞被活化使过量基质沉积，不仅如此，活化的上皮细胞与上皮下成纤维细胞还可生成释放大量的炎性介质，导致气道重塑，并向全气道扩展，由此推测，保护气道黏膜，恢复正常上皮细胞表型，可能在未来哮喘治疗中占有重要地位。

　　4、气道的神经调节机制

　　哮喘病人的气道对外界刺激的反应阈降低，过去认为：副交感神经系统的兴奋性增高与气道高反应性有关，进一步研究证实，气道的神经调节除了经典的胆碱能和肾上腺能神经系统外，还存在着非胆碱能，非肾上腺能神经系统，这些神经末梢可释放一些神经肽类，其中P物质，神经激肽A，神经激肽B，降钙素基因相关肽等可引起支气管平滑肌收缩。

　　黏液分泌过度，血管通透性增强；另一些介质包括血管活性肠肽(VIP)及氧化亚氮(NO)可使支气管平滑肌舒张，此中NO的作用日益受到重视，在正常情况下主要产生构建型NO(cNO)，在哮喘发病过程中，细胞因子刺激气道上皮细胞产生的诱导型NO(iNO)，则可使血管扩张，加重炎症过程。

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