2 型糖尿病药物治疗新进展

2018-09-02 来源：文糖医标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：2型糖尿病是威胁人类健康最重要的非传染性疾病之一。绝大部分2型糖尿病患者需终生口服降糖药物或使用胰岛素。传统口服降糖药物主要包括磺脲类、格列奈类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂。

2型糖尿病是威胁人类健康最重要的非传染性疾病之一。绝大部分2型糖尿病患者需终生口服降糖药物或使用胰岛素。传统口服降糖药物主要包括磺脲类、格列奈类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂。近几年随着新的作用机制的发现，出现了多种治疗2型糖尿病的新型药物，如GLP-1类似物、DDP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂等。

一、肠促胰素及DPP－IV抑制剂

基于肠促胰素的治疗是近年来研究糖尿病的热点，也是治疗糖尿病的新途径。目前包括胰高血糖素样肽－1(GLP－1)类似物和二肽基肽酶(DPP－IV)抑制剂。

1.胰高血糖素样肽－1(GLP－1)类似物：研究已证实，该类激素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素；增强β细胞的增殖和分化，减少其凋亡，促进β细胞再生和修复，增加β细胞数量；作用于下丘脑激发饱食感减少进食；作用于胃部延缓胃排空。临床研究结果还提示，GLP-1可能发挥减重、降脂、降压作用，对心血管系统也有保护作用。鉴于GLP-1作用的多效性，此类药物的研发为2型糖尿病的治疗提供了新的思路，带来了新的希望。目前治疗2型糖尿病的GLP－1类似物常见的有艾塞那肽和利拉鲁肽。

2.二肽基肽酶(DPP－IV)抑制剂：作用机制是增加人体内肠促胰素的水平，刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰岛α细胞胰高血糖素的分泌。目前针对此类药物市场上正规批准的有西他列汀和维格列汀。

二、钠-萄萄糖转运子2抑制剂（SGLT2抑制剂）

肾脏每24小时滤过180g葡萄糖，然而只有500mg葡萄糖被重吸收。肾脏转运葡萄糖途径有两条：①GLUTS：葡萄糖转运蛋白。②SGLT：钠-葡萄糖协同转运蛋白。SGLT2在近端小管S1段中大量存在，具有高度亲和力。

研究显示2型糖尿病患者表达SGLT2较健康者明显升高，故通过抑制SGLT2转运，可以减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄。SGLT2抑制剂还可作用于肝脏，提高肝细胞对胰岛素的敏感性，同时它能抑制葡萄糖-6-磷酸酶，减少肝糖生成，进一步控制血糖。值得一提的是该抑制剂不直接刺激胰岛素分泌，大大降低了低血糖的发生。但有研究显示，SGLT2抑制剂其可使尿路及生殖器感染风险增加。目前SGLT2抑制剂的临床药物研发包括达格列净、坎格列净、依帕列净等。

三、其他新型降糖药物

1.G蛋白偶联受体119(GRP119)激动剂：β细胞功能受损导致胰岛素分泌下降是2型糖尿病发病的主要病理表现。G蛋白偶联受体119(GRP119)表达在特定的K细胞、L细胞及胰岛β细胞中，与特异性激动剂结合导致cAMP水平上升，直接刺激肠道中的L细胞、K细胞及β细胞分泌GLP-1，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）及胰岛素。除此之外，GRP119可以通过刺激GLP-1分泌，从而间接改善胰岛素敏感性及体重。多种GRP119模型（GSK1292263，MBX-2982，PSN-821，AR-7947）已经完成了前期临床研究。

2.11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD-1）抑制剂：11β-HSD-1存在于人体肝脏及脂肪组织中。有大鼠研究表明，在导致原发性肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压病发病过程中，11β-HSD-1起到关键性作用，提高大鼠脂肪组织中11β-HSD-1水平，可导致代谢综合征，而11β-HSD-1的抑制对肝脏代谢存在益处。多个医药生物公司正在考虑将该类药对肥胖患者及糖尿病患者进行相关试验。目前研发的11β-HSD-1抑制剂主要包括INCB013739，MK0916，PF915275，AMG221。

3.IL-1β信号通路阻断剂：IL-1β是由单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞和其他类型细胞在应答感染时产生的细胞因子。正常情况下，IL-1β和IL-1Ra处于一个平衡状态，在高血糖和高浓度的游离脂肪酸存在的情况下，caspase-1的裂解作用被激活，从而产生高于常量的IL-1β，IL-1β和IL-1Ra的平衡被打破，IL-1β大量结合于胰岛的IL-1受体，通过激活NF-κB通路、上调凋亡基因蛋白Fas、诱导DNA断裂而损伤胰岛β细胞并诱导其凋亡。此外，IL-1β还通过与IL-6和TNF-α联合作用下调PC1和PC2的表达，进而阻碍胰岛素的作用。因此，IL-1β信号通路阻断剂IL-1β抗体和IL-1Ra作为治疗T2DM的新药物目前正在研究开发中。

目前传统口服降糖药物仍是主流，但随着人们对T2DM更全面深入的了解，将会有越来越多的新型糖尿病药物问世，使糖尿病的治疗更趋完善合理，进一步提高广大糖尿病患者的生活质量。

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