心衰、消化道(GI)出血、骨折、低血糖、肾功能异常……AleCardio研究显示,上述临床状况均为2型糖尿病共病急性冠脉综合征(ACS)患者使用aleglitazar的严重不良反应。
本项研究于去年7月提前终止。“结果已昭然若揭:就心血管转归而言,aleglitazar显然没有积极的治疗效果。”主要研究者、克利夫兰诊所的医生指出。
医生在美国心脏病学会(ACC)年会的最新进展版块发布了AleCardio研究的完整发现。研究结果同期发表在《美国医学会杂志》。
“尽管使用aleglitazar时,接受血管重建治疗和不稳定型心绞痛的风险降低,心肌梗死(MI)的发生也有所减少,但aleglitazar并无减少缺血性事件的趋势。”
严重的不良反应给研究造成了麻烦。从极端的角度来看,aleglitazar使死亡率轻微升高,但没有显著性意义。从数字上看,心衰死亡的人数也更多。Lincoff医生指出。
“一种可能性是,该药的一些治疗效果被副作用抵消了。”
接下来的讨论中,小组成员、亚利桑那大学的医生指出:“很遗憾,我们没能找到有助于糖尿病患者减少心血管事件的办法。”另一位小组专家表示赞同。西奈山医学中心RoxanaMehran医生询问,“您是如何确定因为不稳定型心绞痛和血管重建治疗而入院的患者减少了呢?我对这一点很感兴趣,您认为这与高密度脂蛋白(HDL)有关吗?我们的糖尿病患者需要一些积极的信息。”
医生回答:“这个问题很有意义,尽管只是对于潜在获益的猜测。难道真的有副作用超出或抵消了潜在的治疗效应?”
不管怎样,他认为这一试验的确使aleglitazar这一所谓的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂类
药物走到了尽头。这样一来,PPAR类药物仅剩吡格列酮这根上市多年的“独苗”。
“我认为,
药企把钱花在合适的地方非常困难:你很难看到这些钱会给你带来什么。”
AleCardio研究细节
AleCardio研究是第一项针对PPAR激动剂转归的大规模研究。人们认为,除了可降低血糖外,这一类药物对某些脂类存在积极影响。AleCardio研究旨在确定,2型糖尿病患者在标准治疗的基础上联用aleglitazar是否可降低ACS(心肌梗死、不稳定型心绞痛)后再发心血管事件的风险。
3期临床试验在26个国家的720所医院进行,共招募了2010年2月至2012年5月间因ACS入院的2型糖尿病患者。研究者按1:1的比例将受试者随机分入aleglitazar150μg和安慰剂组。研究同时,受试者同时接受了针对ACS、糖尿病及冠心病危险因素的现行指南规范化治疗。
研究不允许同时全身应用激素(>2周)及服用噻唑烷二酮和贝特类药物。另外,心功能衰竭患者同样被排除于研究之外。
根据研究设计,因被认为很可能为血栓性,不受代谢疗法的影响,因此极早期发生的心血管事件被排除在外。在为期12周的筛查之后,研究者对患者进行了随机化,进而实现了这一排除设计。然而,研究者将急性冠脉事件后高危的几个月纳入考虑范围。
主要转归重点为心血管事件死亡事件、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的事件。主要安全性转归为由于心衰及肾功能改变所造成的入院。
治疗持续至少2.5年,共记录了950起主要重点事件。然而,由于疗效及安全性问题,研究在2013年7月2日被终止,中位随访期为104周。
“虽然aleglitazar降低了糖化血红蛋白,改善了血清HDL-C和甘油三酯水平,但它并未显著降低心血管事件、心肌梗死及卒中死亡率。”Lincoff及其同事指出。
心衰、低血糖、肾功能、骨折、消化道出血……
除此之外,Aleglitazar还升高了心衰、肾功能障碍、骨折、消化道出血及低血糖的风险。
aleglitazar组中,心衰的发生率为4.7%,而在安慰剂组中,这一数字为3.8%(风险比[HR]1.24.p=0.06)。aleglitazargroup因心衰这一终点事件入院的发生率同样高于安慰剂组,尽管这一差异不具有统计学显著性意义。事实上,aleglitazar组出现外周性水肿(14.0%vs.6.6%,p<0.001),及体重增加(4.6kgvs.0.9kg,p<0.001)的风险也更高。
aleglitazar组由于心衰而死亡的风险同样高于安慰剂组。在该组112例因心血管问题死亡的受试者中,有16例归咎于心衰;在安慰剂组98例同样死因的受试者中,仅有7例与心衰有关。
肾功能异常是终末期肾脏疾病的肾脏安全性终点,在AleCardio研究中,其定义为:血清肌酐水平上升100%,或上升50%但导致停药。在aleglitazar组中,出现这一临床状况的比例为7.4%,而在安慰剂组中,这一数字仅为2.7%(p<0.001),不过Lincoff医生同时指出,这一损害是“一过性及完全可逆的”。低血糖在aleglitazar组也并不鲜见,报告自己曾出现至少一次低血糖发作的受试者数量显著多于安慰剂组(17%vs.11%,HR1.60,p<0.001)。
还没有完。aleglitazar组发生上消化道出血的风险同样更高,但Lincoff医生称,其团队无法给出合理解释。骨折同样更加常见,这在研究者的意料之外。Lincoff医生称:“PPAR-γ与此有关,结果
并无显著性意义,但这一情况在治疗开始后1年逐渐显现出来,从这一角度来看,我们似乎预料到了。”
可能受益的亚组:高甘油三酯,低HDL?
在研究发布后的讨论中,加州大学Irvine医学院的博士询问,AleCardio研究中是否存在这样一组患者,他们可能从aleglitazar组中受益。
“根据ACCORDLipid研究的结果来看,除了糖尿病病程相对较短的患者,探讨高甘油三酯及低HDL水平的患者是否获益是个有趣的话题。病情较轻的患者已被显示可能从某些特定的疗法获益更多。”
医生承认有这个可能性:“HDL中0.06的p值提示了边缘显著性差异。我认为您提出了一个很重要的观点:我们的干预是否太晚了?如果等到糖尿病患者发展出血管疾病、ACS或者更加顽固的心血管疾病,我们的干预确实太晚了。”
然而,“为了开展那种研究,我们需要纳入那些极低危及早期的患者,这很有挑战性。如今这个年代,人们甚至没有耐心等十年以获得投资回报,这件事该如何操作?”
双重PPAR激动剂已穷途末路?至少还有吡格列酮
双重PPAR激动剂与噻唑烷二酮类药物类似,如“臭名昭著”的罗格列酮,以及吡格列酮。去年7月AleCardio试验终止时,罗氏宣布其将终止其他所有aleglitazar相关的研究,这也为该类药物的失败记录新添了一笔。Muraglitazar和tesaglitazar的相关研究均在2006年终止。Muraglitazar增加心血管事件的风险,而tesaglitazar可能导致肾功能的问题。
医生发言之后,塔夫斯医学中心的医生指出:“对于糖尿病共病ACS,或者是慢性病程冠心病的患者而言,以上研究数据将PPAR激动剂置于何种位置?”
医生称,除了吡格列酮之外,他无法预见太多该类药物的未来。
“很难看到PPAR类药物新的研发项目。不管二期试验有多么成功,要知道,这类药物的机制相当复杂,风险很大。”
然而,吡格列酮仍然相当成功。“作为
降糖药物,吡格列酮表现出色,很快就要不受商标保护了。”这一药物同时“相当安全”。
“我不知道,我们是否能以保护心血管的名义促成对吡格列酮的严格使用,然而,对于正确的群体,尤其是未表现出很高心衰风险的患者而言,该药是很好的糖尿病药物。”医生得到结论。