不久前，权威期刊LancetDiabetesEndocrinology配合ARIC研究结果的公布发表述评，强烈呼吁国际学术组织在糖尿病前期的定义及标准方面尽快达成一致，给临床实践明确的指导。将这个近20年争议不断的关键性话题再次推到风口浪尖。
“糖尿病前期”这样一个医生和患者耳熟能详、天经地义的词汇，实际上却存在着根本性缺陷和太多困惑，无法得解。糖主就来深挖一下这个问题的来龙去脉，梳理一下争议焦点、研究进展和目前的困惑，在学术组织达成一致前，我们究竟该如何认识这个问题呢？
困局一：“糖尿病前期”这个名称该废除吗？
糖尿病前期（Pre-diabetes）是一个概括性术语，也曾称为糖代谢异常，血糖异常升高但尚达不到2型糖尿病标准，是一种介于正常血糖和糖尿病之间可以干预的状态。传统的糖尿病前期包括三种状态：糖耐量异常（IGT），空腹血糖受损（IFG）或两者兼有。其发展成2型糖尿病的5年风险为15-30%，10年风险则达60%。其中10%的人已有视网膜病变，10%的人合并外周神经病变。
识别糖尿病前期的目的，是希望通过生活方式或药物干预，预防或延缓该人群发展成糖尿病，并希望早期预防慢性并发症发生发展。
但2009年，由ADA、EASD和IDF召集的一个专家委员会（IEC）对糖尿病前期的名称提出强烈质疑，建议废除。理由是该名称会使人觉得这个“疾病”终究会发展为糖尿病，而达不到这个标准的人则不会发展为糖尿病。质疑当然不是无中生有，糖尿病前期人群中一半以上10年内并不发生糖尿病。而血糖正常人群同样也有糖尿病风险，如血糖正常的代谢综合征患者。
WHO和IDF曾推荐用“IntermediateHyperglycaemia”来替代“Prediabetes”。国内文献一般将前者翻译为“中间高血糖”，但糖主更倾向于翻译为“临界高血糖”。仁者见仁，智者见智吧，不做深入讨论。然而ADA2010年指南并未理会此建议，由于其强大的影响力，糖尿病前期也就一如既往地被学术界使用着。
我们不知几大学术组织何时能就此达成一致，但无论如何这是个无法回避的问题，如果一个词汇本身就有缺陷，它涉及到的任何内容又有何意义呢？皮之不存，毛将焉附？
困局二：混乱的诊断标准如何统一？
在过去十几年中，糖尿病前期的定义及诊断标准发生了多次变化，至今仍未达成一致。目前3个国际权威组织或专家组给出3个指标5个诊断标准，它们敏感性和特异性各不同，糖尿病发生和死亡风险也不同，于是分别识别出交叉重叠的人群，非常混乱，让医生无所适从。学者在交流相关问题时，也分别用不同的定义和标准，使学术交流困难重重，亟需统一。
诊断标准的重大分歧：
糖耐量异常（IGT）：1979年~1997年，糖代谢异常一直等同于IGT，检测方法是应用75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。美国国家糖尿病数据小组将糖尿病定义为负荷后2h血糖（2h-PG）>11.1mmol/L，IGT为7.8~11.1mmol/L。定义和标准至今未变。
空腹血糖受损（IFG）：ADA和WHO分别于1997年和1999年使用空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L作为糖尿病诊断标准，IFG则为FPG6.1-6.9mmol/L。2003年ADA又建议将IFG的低界值从6.1mmol/L降至5.6mmol/L。但该标准未得到WHO，中国CDS等组织的采纳。
临界HbA1c：HbA1c较OGTT简便易行、重复性好、依从性好且不受进食及短期生活方式改变的影响。从2009年开始，随着HbA1c检测标准化的发展，将HbA1c>6.5%作为糖尿病第三条诊断指标得到国际认可。同时建议HbA1c>6.0%作为糖尿病前期的诊断标准。2010年ADA又将其降到5.7%，但这也并没有得到其它国际组织的认可。鉴于中国HbA1c检测的标准化程度不高，最新指南仍不推荐常规采用HbA1c诊断糖尿病，而仅限于部分有条件的医院。
至此，糖尿病前期已经包含了三个组分：IGT，IFG和临界HbA1c。主要分歧在两个指标上：一个是IFG诊断标准，ADA为FPG5.6~6.9mmol/L，而WHO为FPG6.0~6.9mmol/L;另一个是临界HbA1c标准，ADA为5.7~6.4%，而IEC为6.0~6.4%。
诊断界值的确立方法：
究竟哪些标准是更合理的呢？要理解这个问题，首先要明白诊断标准是如何确立的。公认的诊断界值确定方法是根据血糖水平（FPG、2h-PG或HbA1c）与糖尿病视网膜病变发生率的关系来确定的。当血糖水平升高到某水平时，视网膜病变陡然升高的节点即为诊断界值。
血糖与视网膜病变.PNG
一个有价值的糖尿病前期的诊断标准应该是临床相关性，敏感性和特异性俱佳。被糖尿病前期的个体与正常人相比应该有显著升高的糖尿病发病及死亡风险。如果标准过高，将
不够敏感，可能漏过一些高危人群，即假阴性率升高；而如果标准过低，则不够特异，可能会将一些低风险人群误纳入进来，即假阳性率升高。
诊断标准的争论：
ADA将IFG的界值降至5.6mmol/L的主要目的是增强对糖尿病风险的预测效力，并增加通过简单FPG检测来识别IGT的能力。但WHO对此并不接受并表示担忧，因为这样会使得糖尿病前期患病率提高近一倍，但这些人中相当一部分并不能从医学干预中获益而徒增恐慌。中国指南的IFG标准一直参考WHO标准而未采用ADA标准，原因是“目前对空腹血糖在5.6-6.0mmol/L人群发生大血管病变的危险性是否明显增加尚缺乏充分的证据。”从后面的分析可以看出，这是个英明的决定。
2010年ADA将糖尿病前期的HbA1c诊断临界值从6.0%降至5.7%，理由是：一项系统性回顾显示，HbA1c在5.0-6.5%的范围内，其糖尿病发生率呈陡直上升。一项大型前瞻性研究及美国国家数据库(NHANES1999-2006)分析显示，HbA1c5.7%有40~66%的敏感性和81~91%的特异性来识别IFG（FPG5.6mmol/L）或IGT。因此HbA1c5.7%尽管敏感性较低但特异性较高，有更高的预测价值。
ADA先后将糖尿病前期FPG和HbA1c标准下调，大大增加了诊断敏感性，使糖尿病前期人群扩大了2~3倍，引发“糖尿病大流行”，仅在中国就有50.1%（4.93亿）的18岁以上成年人属于糖尿病前期，而美国1/3的成人及一半≥65岁的人群处于糖尿病前期，总人数也达8600万。
糖尿病前期血糖检测结果的可重复性差也是导致诊断率高原因之一，因为其诊断有高低两个界点，大大降低了可重复性。单次FPG及75gOGTT结果的可靠性只有50%。而如果出现不同日期结果的差异，该如何诊断呢？目前并没有明确的指导。
因此，糖尿病前期的ADA标准很容易造成临床诊疗的混乱。HbA1c和IFG界值的降低及可重复性差、5个标准诊断结果的交叉重叠，创造了一个特征含糊而异质性很高的糖代谢异常的庞大群体。无论是否结合药物治疗，为每一个符合标准诊断的患者提供个体化的生活方式指导，都会给医疗服务带来难以承担的压力。
为期10年的ARIC研究最近发表，比较了五种诊断标准对于糖尿病发生和死亡风险的预测价值。研究结果非常有意义：
WHO的FPG标准（6.1-6.9mmol/L）和ADAHbA1c标准（5.7-6.4%）特异性强，有较高的改善心血管结局和死亡风险的预测应用价值。
ADA的FPG标准（5.6-6.9mmol/L）的特异性差，比WHO标准的诊断率高3倍多（38%vs11%），而这些人糖尿病风险和死亡风险并不高。
经过OGTT繁琐过程的2h-PG与FPG标准相比，并没有表现出显著的预测优势。
总之，在诊断标准达成一致之前，糖主不敢妄自菲薄推荐哪个标准。但从研究证据看，ADA的IFG标准最有争议，需要重新考量。在临床实践中，选择哪个标准取决于筛查目的。长期有效性，花费，资源可及性及每项指标的优劣势都需要考量。
困局三：生活方式干预，可以预防糖尿病吗？
研究一致显示，生活方式干预是延缓IGT向
T2DM发展的最有效措施，通过减轻体重改善胰岛素抵抗，可以有效延缓糖尿病进展并改善血脂及血压。中国大庆研究、芬兰DPS研究和美国DPP研究三项针对IGT人群的大型临床研究均发现，严格的生活方式干预可减轻体重5kg以上，改善胰岛素敏感性30%，使糖尿病风险降低40%-60%。
该获益的持续性如何是另一个重要问题。大庆研究显示，生活方式干预6年较对照组降低糖尿病发生率51%，随后14年中即使不再干预，仍能降低43%。芬兰DPS研究显示，4年的积极干预后，13年随访可以达到长期延缓糖尿病的效果。美国DPP研究中，非干预组和二甲双胍组在延长期都接受生活方式干预10年，糖尿病发生率降至和生活方式组一样了，但累积发生率仍高于后者。因此，生活方式干预延缓IGT向T2DM转化的益处是可以长期维持的。
在单纯IFG的人群，并没有临床研究支持严格的生活方式可以明显延缓糖尿病发生。
干预后的体重反弹现象值得关注。如DPP研究结束一段时间后，生活方式干预组体重又反弹了。现实生活中，无论生活方式还是药物干预，即使维持体重减轻5%的“小目标”也是极其难以实现的。而芬兰研究中，有40~60%的成功
减肥者仍然进展为糖尿病。因此，单纯生活方式干预对于预防糖尿病是不充分的。
要点小结：
生活方式干预的作用是将IGT人群糖尿病发病延缓2-3年，但不能完全阻止其发生；从病理生理机制上讲，尽管生活方式改变可以减轻胰岛素抵抗继而减少对β细胞的伤害，但并不能使其功能维持或逆转；
在实际生活中，生活方式干预以减轻体重是一件困难巨大的事情，长期依从性差，且体重反弹几乎不可避免；
没有证据支持生活方式干预对单纯IFG人群的糖尿病延缓或预防作用。
困局四：药物治疗，可以预防糖尿病吗？
二甲双胍
历时2.8年的美国DPP研究发现，1700mg/d二甲双胍可以使IGT人群糖尿病发病率下降31%，但并不能阻止糖尿病的发生，只是将其延缓了2年左右。与生活方式干预一样，二甲双胍不能抑制β细胞功能的减退，因此在起始阶段效果良好，但长期治疗会出现“继发性失效”。
噻唑烷二酮类（TZDs）
DREAM研究和ActosNow研究分别显示，罗格列酮或吡格列酮可以降低IGT向T2DM转化率达60~70%，但TZDs有水钠潴留、体重增加、心衰和骨折等风险而使用受限。
α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）
STOP-NIDDM研究中，
阿卡波糖100mgtid对IGT人群治疗三年，DM发生率显著降低25%（32%vs安慰剂42%），并增加了IGT逆转为NGT的比例。但研究的病例数和时限都表明其证据等级不高，可重复性存疑。
GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）
GLP-1RA在T2DM患者中有降糖、低血糖少、减肥及改善β细胞功能等作用。在一项肥胖但无糖尿病的人群中进行的研究发现，利拉鲁肽可使61%的患者体重下降5%，并使其中31%的IGT人群糖尿病发病率降低达84~96%。但目前并无充分证据支持GLP-1RA可以延缓或预防糖尿病前期人群向糖尿病进展。一周一次注射的超长效GLP-1RA可能可以作为肥胖的糖尿病前期人群的治疗选择之一。
当药物停用后，这些效果还能维持吗？其降糖作用是否可能掩盖了部分已发展为糖尿病的患者呢？药物治疗后的洗脱发现，二甲双胍的糖尿病延缓效果有75%在停药后得到维持，而罗格列酮和阿卡波糖则在停药后效果消失。
困局五：干预糖尿病前期能预防慢性并发症吗？
多数研究提示糖尿病前期人群与微血管并发症风险升高相关，但心血管风险的证据不足，而对预防是否有微血管及大血管的长期获益也是有争议的。
微血管病变：综合多项研究结果，糖尿病前期人群中有10%合并至少一种微血管病变，而生活方式干预可以降低严重视网膜病变发生率，但不能降低其它微血管病变（如神经病变及肾病），这在大庆研究20年随访和CDQDPS研究中得到证实。
大血管病变（CVD）：ARIC研究和一项荟萃分析证实，糖尿病前期人群轻度升高CVD风险。但除了大庆研究23年随访和一项非随机Malmo预防项目外，多数大型研究如芬兰研究、DPP研究、欧洲ADDITION研究等都未发现生活方式干预降低IGT人群CVD风险。原因可能是无法将代谢综合征的复杂影响排除，以及该人群CVD风险并不高、事件数少而难以达到一致结果。
困局六：过度诊断和过度治疗的风险
ADA在缺少充分证据的情况下，对糖尿病前期给出了非常激进的诊断标准和干预措施推荐。有些专家对此表示担忧，认为这极易导致过度诊断和过度治疗，而无法将有限的医疗资源分配到真正需要的患者身上。如Yudkin和Montori两教授在2014年BMJ文章中指出：
ADA新标准使糖尿病前期人群扩大了2~3倍，但目前并没有证据显示，给按新标准诊为“糖尿病前期”的庞大人群以早期干预能带来获益。
诊断指标的可重复性问题：糖尿病前期的诊断需高低两个界点，可重复性仅约50%。
ADA标准很容易造成临床诊疗的混乱：对于一个特征模糊而异质性很高的糖代谢异常的庞大群体提供个体化的生活方式指导，将占用本应放在糖尿病患者或极高危人群上的资源。
为何要将注意力集中在这些糖尿病前期人群身上，而忽视那些同样可以从健康的生活方式指导中获益的其它人群（如代谢综合征患者）呢？
是否值得所有IGT人群长时间服用可能带来明显副作用的药物呢？将糖尿病治疗药物提前服用，有多大价值？
核心总结
糖尿病前期的名称容易造成误解，多个学术组织和专家呼吁进行重新确定。
ADA出台的新的诊断标准与其它标准有显著差异，大大扩大了糖尿病前期人群数量，易造成过度诊断和过度治疗，造成心理恐慌，给临床实践造成混乱，造成有限社会资源的不合理分配。诊断标准亟需统一。
在高风险的糖尿病前期人群中，应该开始以饮食调节和增加运动为主的生活方式干预延缓向糖尿病进展，这是干预的基础。
对高风险的IGT人群，药物治疗应在生活方式干预效果或依从性不佳的前提下慎重选择：二甲双胍得到ADA推荐在特定高风险人群中使用，但未获得FDA批准的适应症；阿卡波糖尽管在中国有适应症，但证据等级较低；TZDs对糖尿病前期延缓效果更强，但副作用大；GLP-1RA在糖尿病前期的肥胖患者中使用可能获益。
无论生活方式还是药物干预，针对的基本都是胰岛素抵抗，而非针对β细胞功能减退这一根本缺陷，这是它们作用不够
持久性的重要原因。
没有证据证实对IFG人群的早期干预对糖尿病及其并发症的预防有益。
推荐健康的生活方式应不仅仅局限于糖尿病前期人群，应该扩展到整个社会，因为这对健康人或肥胖、CVD、代谢综合征等慢性疾病患者都能来明显获益。
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