ADVANCE-ON研究：强化降糖未能使大血管长期获益

　　研究简介

　　ADVANCE研究纳入11140例年龄≥55岁的2型糖尿病患者（病程＞10年），随机分入标准血糖控制组或强化血糖控制组。强化治疗组接受格列齐特缓释片联合其他药物，以将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在≤6.5%。主要终点为主要大血管事件及微血管事件。

　　中位随访5年后，强化治疗组平均HbA1c（6.5%）显著低于标准治疗组（7.3%）。强化治疗组可降低主要大血管和微血管事件复合发生率（18.1%对标准治疗组20.0%）和主要微血管事件发生率（9.4%对10.9%），主要是降低了肾脏病发生率（4.1%对5.2%），其中终末期肾病（ESRD）的相对风险降低65%；强化治疗对主要大血管事件、心血管死亡和任何原因死亡无显著影响。强化治疗组重度低血糖发生率高于标准治疗组（2.7%对1.5%）。

　　ADVANCE-ON研究是在ADVANCE研究基础上进行的一项试验后观察性研究，基于如下假说：在ADVANCE研究随机干预结束后的随访期，与对照组相比，干预组患者的健康获益将会持续存在，或出现新的获益。故研究者对ADVANCE研究中的患者增加随访约5年（自ADVANCE研究开始中位随访9.9年）。结果显示，ADVANCE研究期间两组HbA1c差异、主要大血管事件发生风险差异均不复存在，只有ESRD的相对风险差异得以维持（强化治疗组降低46%）；全因死亡、其他主要微血管并发症发生率两组均无显著差异。

　　专家点评

　　主要研究者扎格斯（Zoungas）教授：ADVANCE研究的结果在延长随访期间不能维持的主要原因在于，入组患者为老年人，且糖尿病病程较长，他们对降糖的反应存在较大差异，血糖控制的差异（6.5%对7.3%）或强化治疗的时间不足以使血管长期获益。同时她也指出，强化降糖虽然对全因死亡和主要大血管事件没有长期益处，但也没有害处，而且可预防严重肾脏并发症。

　　特邀评论专家、德国柏林Charité医科大学斯普兰格（Spranger）教授：ADVANCE-ON研究的结果支持既往研究（UKPDS、ACCORD、VADT）显示的强化降糖带来的代谢记忆效应（legacyeffect），因为强化降糖组不仅在中位随访9.9年后ESRD发生风险降低得以维持，且强化降糖对全因死亡和主要大血管及微血管事件没有害处。

　　二甲双胍和磺脲类仍是治疗2型糖尿病的主要药物（ADVANCE-ON研究中强化治疗组主要降糖药为格列齐特），这是因为它们的安全性较好，并且有很好的证据证明它们可降低微血管和大血管并发症发生率。新型降糖药仍须积累更多证据证明它们可减少临床终点，才有可能取代这些老药。此外，口服三联药物治疗的安全性尚不明确。

　　中日友好医院萧建中教授：ADVANCE-ON研究提示，在结束干预后随访期间，降压治疗减少任意死亡的作用减弱（从16%至9%），而降糖的效果只体现在降低ESRD上。大致一看，该结果似乎与UKPDS随访研究及DCCT-EDIC研究相矛盾。仔细分析后，我们可以发现它们之间是相互支持的。在DCCT-EDIC和UKPDS随访研究中，早期强化降糖降低微血管并发症的效果在随访期仍然存在代谢记忆效应；而UKPDS随访研究前期试验中降压效果消失。这2个研究的随访研究提示，早期强化血糖控制能减少大血管并发症发生。ADVANCE-ON的研究者解释，ADVANCE-ON与这2个研究的差别主要是研究人群糖尿病病程不同、干预组与对照组降糖和降压差别不同、干预时间和随访时间不同。前2个研究都是新诊断的糖尿病患者，干预组和对照组HbA1c差别更大，干预时间更长，随访时间也更长，故降糖的代谢记忆效应会更明显，而降压的效果会随着随访时间延长而减弱或消失。

　　从这些不同的研究中总结糖尿病的控制策略是一致的，糖尿病并发症的防治需要强调的是及早进行干预和持续干预。同时，由于伦理的原因，对照组多不能采用安慰剂作为对照，因为常规治疗已经大幅度降低了患者的风险，长期干预研究对照组的治疗可能会使干预的效果变得不明显。当评判一个研究的结果时，一定要考虑对照组的情况。这时候，我们需要去发现糖尿病并发症的长期时间趋势。以最近一个糖尿病并发症的流行病学研究为例，来自几个大型数据库的资料显示，美国糖尿病大血管并发症在近20年降低了60%左右，这反映了糖尿病治疗的进步，特别是强调降糖、降压、降脂和其他危险因素综合防控策略在真实世界的效果。用一句话总结这些研究，降低糖尿病并发症需及早开始以及长期不懈的努力。