Turner综合征合并1型糖尿病一例

　　Turner综合征是目前唯一已知的性染色体单体病，也称先天性卵巢发育不全症。在新生女婴中的发病率为0.2‰～0.5‰。一条X染色体的缺失或者不完整均会发生Turner综合征。临床上典型的核型为：45，X0，约占全部患者的55%。Turner综合征的临床特征主要有：身材矮小、性腺发育不良、心血管畸形、躯体外形异常。尽管随年龄增长Turner综合征患者的病死率不断升高，但智力发育障碍较轻，除少数严重畸形外，一般均能存活，常于青春期时因身材矮小及第二性征发育异常才被检出。在14岁以前开始激素治疗可促进第二性征和生殖器官的发育，使月经来潮，但不能促进长高，个别患者可生育。目前有越来越多的报道及研究显示Turner综合征患者有发生自身免疫综合征的倾向。本文报道一例Turner综合征合并1型糖尿病（T1DM）、桥本甲状腺炎的病例，并总结相关文献，进一步探讨Turner综合征与自身免疫性疾病的关系及其机制。

　　病例资料

　　患者，女，20岁，因“多饮多食多尿3个月余”于2012年3月17日入院。患者约3个月前无明显诱因出现口干、多饮、多食、多尿，无明显消瘦。我院门诊查随机血糖19.05mmol/L，尿酮体+++，尿糖++++，为进一步诊治以“糖尿病”收入院。患者14周岁时因一直身材矮小在某市儿童医院查染色体45，X0，诊断为“Turner综合征”，14～16岁接受生长激素治疗，16岁以后因多次行垂体磁共振检查示垂体饱满遂自行停药。生长激素治疗半年后出现“甲状腺功能亢进症（甲亢）”，外院予抗甲状腺药物口服治疗3个月后复查甲状腺功能正常后停药。15岁时开始口服结合雌激素片“倍美力”，开始时口服0.15mg/d，每日1次，患者感乳房胀痛，遂药量减半，一年后患者因乳房常感胀痛而自行停药。否认工业粉尘、毒物、放射性物质接触史。否认家族性遗传病、传染病史。入院体检：体重42kg，身高154cm，体质指数（BMI）17.7kg/m2，全身皮肤无黄染，无腋毛，有少量阴毛，发际线稍后移。颈软，未见明显颈短、蹼颈，双侧甲状腺不肿大。胸廓对称，双侧乳房对称，乳距未见明显增宽。脊柱、四肢无畸形，未见明显肘外翻，活动度正常。余查体未见异常。入院后予胰岛素泵治疗，基础率0～3h为0.3U/h、3～8h为0.4U/h、8～24h为0.3U/h，三餐追加量早3U、中2U、晚3U调整血糖，监测患者血糖变化。实验室检查：糖化血红蛋白（HbA1c）16.1%；总胆固醇5.62mmol/L，甘油三酯0.76mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.39mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.39mmol/L；尿微量白蛋白/尿肌酐29.4mg/g；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.57pmol/L(正常参考值3.1～6.8pmol/L，下同)，游离甲状腺素（FT4）16.81pmol/L(12～22pmol/L)，促甲状腺素（TSH）2.55mU/L(0.27～4.20mU/L)，抗甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）>600mU/L(<34mU/L)，甲状腺细针穿刺见弥漫性淋巴细胞浸润。卵泡刺激素（FSH）177.50U/L(3.85～8.78U/L)，黄体生成素（LH）34.10U/L(2.12～10.89U/L)，孕酮2.90nmol/L(0.64～3.81nmol/L)，睾酮0.76nmol/L(0.35～2.60nmol/L)，雌二醇130.5pmol/L(99.1～447.7pmol/L)，生长激素（GH）12.57mU/L(0～13mU/L)，胰岛素样生长因子1（IGF-1）165μg/L(150～350μg/L)。

　　妇科B超检查：宫体长17mm，宫颈长10mm，厚9mm，宽17mm，幼稚子宫。心脏二维超：心内结构未见明显异常。心电图：窦性心动过速。腕骨骨龄片：骨龄符合18～19岁，左手第三掌骨远端小骨岛可能。酶联免疫吸附实验法（ELISA）测胰岛自身抗体：血清谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)（-），胰岛素自身抗体(IAA)（-），胰岛细胞抗体(ICA)（-）；放射免疫测定法（RIA）再次测胰岛自身抗体GADA（-），IAA（+），ICA(-)，锌转运体8自身抗体(ZnT8A)+；人类白细胞抗原（HLA）分型：A位点11，11；B位点40，51；DRB1位点04，09。患者于2012年3月23日行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，结果见表1。

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　　结果

　　根据以上病例报告，该患者病例特点如下：（1）患者为青年女性，有典型的“三多”表现，体形消瘦；（2）有酮症发作史，空腹血糖及糖化血红蛋白均显著升高，提示起病较急；（3）胰岛自身抗体IAA（+）（未使用胰岛素），ZnT8A（+）；（4）HLA分型DRB104，09，提示有T1DM高危易感基因；（5）OGTT结果提示基础胰岛素分泌较差，第一时相分泌受损，胰岛素高峰延迟至180min且峰值不够；（6）患者14岁时于外院诊断“甲亢”，予抗甲状腺药物口服治疗3个月后复查甲状腺功能正常后停药；（7）本次入院查FT32.57ng/L，A-TPO>600U/ml，甲状腺细针穿刺见弥漫性淋巴细胞浸润；（8）患者14周岁时因一直身材矮小在某市儿童医院查染色体45，X0，诊断为“Turner综合征”；（9）体检：身高：154cm，无腋毛，有少量阴毛，发际线稍后移；（10）性激素可见FSH、LH均升高，GH、IGF-1均较低；（11）妇科B超提示幼稚子宫。综合患者病史、临床表现及辅助检查结果考虑诊断为：T1DM、桥本甲状腺炎、Turner综合征。

　　讨论

　　一、14岁时外院诊断为“甲亢”并使用抗甲状腺药物治疗是否正确？

　　根据以上病史，初步考虑患者既往“甲亢”是由于“桥本甲状腺炎”等原因致甲状腺滤泡上皮细胞破坏引起循环血液中甲状腺激素水平过高所导致的一过性甲状腺毒症，而非“甲亢”，即甲状腺激素合成和释放功能异常增强。患者既往未曾有促甲状腺素受体抗体（TRAb）阳性的实验室检测依据，这种情况下，一般不建议使用一线抗甲状腺药物治疗。该患者14岁时，曾有服用他巴唑3个月后复查甲状腺功能正常的治疗过程，停用抗甲状腺药物后，甲状腺功能未出现异常，这也不符合最经典的Graves病的临床特点（绝大多数“甲亢”患者需正规抗甲状腺药物治疗1.5～2.0年）。此外，患者本次入院查FT3降低，FT4及TSH均在正常范围，A-TPO阳性，甲状腺细针穿刺见弥漫性淋巴细胞浸润，我们考虑该患者既往一过性甲状腺毒症系桥本甲状腺炎引起。有趣的是，通过文献复习，我们注意到，Turner综合征患者合并出现桥本甲状腺炎的风险增加，进一步为该患者的桥本甲状腺炎的诊断提供了有力的佐证。

　　二、该患者T1DM诊断分型是否正确？

　　患者胰岛自身抗体IAA及ZnT8A阳性。IAA及ZnT8A是人类T1DM的主要自身抗原，以往研究显示外源性胰岛素治疗也会产生自身免疫反应，使IAA检测无效，但本例患者并无胰岛素注射史，故IAA阳性结果有效。ZnT8A在新发T1DM中阳性率为60%～80%。仅检测GADA、人胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)和IAA时，两种及两种以上自身抗体阳性患者约为72%，联合检测ZnT8A时两种及两种以上抗体阳性者为82%。故而可以得出结论，联合检测ZnT8A和传统的胰岛自身抗体会显著增加T1DM的检出率。相关文献报道，对于具有1型糖尿病较高遗传风险的儿童，外周血中出现多重胰岛自身抗体预示着很可能进展为T1DM。本例患者有T1DM高危易感基因，且同时合并两种抗体阳性；OGTT结果示胰岛素及C肽分泌曲线低平，故可明确T1DM的分型。患者曾因身材矮小使用过生长激素治疗，如若考虑为生长激素引起的继发性糖尿病，但该患者的胰岛自身抗体、HLA易感基因结果、胰岛功能等检查均不支持继发性糖尿病的诊断。

　　三、本例患者治疗方案该考虑哪些方面？

　　患者目前骨骺已经闭合，故不考虑再行生长激素治疗，使用雌孕激素周期治疗可使月经来潮。Turner综合征患者合并发生自身免疫疾病的风险增加，本例患者目前桥本甲状腺炎尚未致甲状腺功能受损，故尚不需行甲状腺激素替代治疗；而对于T1DM除了常规使用胰岛素替代治疗外，还可行免疫治疗以缓解自身免疫性抗体对胰岛细胞的破坏，甚至恢复部分胰岛功能。对于Turner综合征这类易发自身免疫疾病的群体，使用免疫治疗可从根本上预防其他自身免疫疾病的发生发展。相关文献报道，B淋巴细胞也参与了T1DM的致病进程，针对B细胞的免疫治疗可能有益于早期T1DM患者的胰岛功能水平。因此，我们根据该患者临床特点对其行抗CD20单克隆抗体免疫治疗，一个疗程后患者胰岛功能明显好转，C肽曲线下面积由治疗前的97039.5增至154470.0，证明免疫治疗对于该名患者有效，目前的免疫治疗虽不能根治T1DM，但有效减缓了免疫损害导致的胰岛功能迅速衰竭，提高了患者的生活质量，也为后续治疗提供了保障。

　　文献复习

　　本例患者合并出现了Turner综合征与T1DM、桥本甲状腺炎，那么是否Turner综合征患者有发生自身免疫疾病的风险呢？总结相关文献，可得出结论，Turner患者有发生自身免疫病的倾向，如乳糜泻、甲状腺炎、T1DM等。其中乳糜泻在北美、北欧、澳大利亚发病率较高，国内很少见。丹麦一项对107例Turner综合征患者行前瞻性研究结果表明，58%的患者会出现自身抗体阳性，且抗体阳性者平均年龄大于阴性者(P=0.001)。Turner综合征患者A-TPO抗体阳性率为45%，远高于普通人群的13%；GADA抗体阳性率为4%，远高于普通人群的1.1%，这可证明Turner综合征与自身免疫疾病的发生关联中有自身免疫因素介导。

　　虽然对于Turner综合征患者出现自身免疫抗体及发生自身免疫病风险增加的结论已经明确，但其中的自身免疫机制仍不得而知。已知女性自身免疫疾病较男性易发，这可能与卵巢分泌的激素、妊娠和（或）第二条X染色体的出现有关。研究表明，Turner综合征女性血清中促炎症因子白细胞介素（IL）-6及转化生长因子（TGF）-β1水平较核型正常的原发性卵巢功能减退（POI）及正常女性高(均P<0.05)，而抗炎症因子IL-10及TGF-β2水平则显著低于POI及正常女性(均P<0.05)。桥本甲状腺炎在Turner综合征患者及POI妇女中患病率明显增高，这提示与卵巢功能减退相关的致病因素促使了自身免疫性疾病的发生及进展。而Turner综合征患者由于第二条X染色体的缺失或异常，则更提高了自身免疫疾病的发病风险。除了桥本甲状腺炎、T1DM、乳糜泻外，Turner综合征还可合并出现斑秃、肠道免疫疾病、维生素B12缺乏等，临床上需关注。

　　根据以上文献学习，可以得出结论Turner综合征易发自身免疫性疾病，应长期随诊。自身免疫抗体在出现症状前即可有异常，随诊时应做相关实验室检查，检测特异性抗体，尽早治疗，以避免或延缓不可逆的自身免疫损伤发生。