伴发库欣综合征血糖控制不佳的糖尿病一例并文献复习

　　摘要

　　报道1例血糖控制不佳伴发库欣综合征的糖尿病患者，以提醒临床注意。患者52岁，女性，诊断为2型糖尿病6年，经较为规范地生活方式干预及胰岛素等药物治疗，血糖控制不佳。为寻求高血糖原因第5次入院时，发现垂体促肾上腺皮质激素瘤，经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术后血糖大为改善。病例提示对于血糖控制不佳的2型糖尿病患者，尤其是伴有圆脸、高血压、血脂紊乱及中心性肥胖者，应警惕伴发库欣综合征的可能。

　　2型糖尿病（T2DM）及库欣综合征患者在临床表现上有一些交叉重叠，如高血糖、高血压、血脂紊乱及向心性肥胖。相对于广泛流行的T2DM来说，库欣综合征是非常少见的疾病，虽然尚存争议，但多数研究提示门诊糖尿病患者库欣综合征的患病率并不高于普通人群，无需在所有的T2DM患者中常规进行亚临床库欣综合征的筛查，然而对于那些经过较为恰当规范的降糖治疗，血糖仍控制不佳，尤其是伴有脸圆、高血压、血脂紊乱的T2DM患者来说，还是要想到亚临床库欣综合征的可能性。本文报道1例血糖控制不佳伴发库欣综合征的糖尿病患者，以提醒临床注意。

　　资料与方法

　　一、病例资料

　　1．一般资料：

　　患者女性，63岁，1999年（46岁）因出现多饮、多尿、多食症状，被外院诊断为T2DM，其后进行饮食控制、规律运动，先后规律应用消渴丸、降糖颗粒等治疗，血糖控制不佳，以餐后血糖高为主，曾于2000年7月、2000年11月、2002年4月、2003年9月就诊于我院调整降糖方案，2003年9月于我院住院期间诊断为T2DM，糖尿病肾病Ⅲ期，调整降糖方案为阿卡波糖（100 mg每日3次）、二甲双胍(0.5 g每日3次）、格列齐特（160 mg每日2次），空腹血糖波动于8.0~ 10.0 mmol/L。2004年11月患者出现双下肢麻木、针刺样及烧灼样疼痛，自行改为中药控制血糖，2005年2月于外院诊断为糖尿病周围神经病变，开始应用重组人胰岛素70/30注射液多次皮下注射，后更改为胰岛素泵持续胰岛素皮下注射治疗，最大剂量为200 U/d，全日血糖波动于15.0~ 30.0 mmol/L，2005年6月1日（52岁）为调整血糖第5次入住我院。病程中患者对多种药物过敏，对消渴丸过敏，表现为面部湿疹，对普通胰岛素、生物合成人胰岛素30R、生物合成人胰岛素R、重组人胰岛素70/30过敏，表现为发热、全身皮疹、皮下结节。

　　患者既往高血压病5年，血压最高150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，入院前服用吲达帕胺，血压波动于120~ 150/70~ 90 mmHg，血钾最低3.4 mmol/L。高甘油三酯血症2年。2000年12月因左甲状腺癌行甲状腺癌根治术，病理为甲状腺滤泡型乳头状癌，术后服用左甲状腺素钠片，入院前剂量为25 μg/d。患者无巨大儿生产史，停经2年。否认糖尿病家族史。

　　2．体格检查：

　　血压140/80 mmHg，身高162 cm，体重67.0 kg，腰围97 cm，腹围98 cm，体质指数(BMI)25.5 kg/m2，圆脸、面颊略红，上眼睑略肿，上唇毳毛增多，锁骨上饱满，腹型肥胖，皮肤不薄，未见紫纹及瘀斑。颈部胸骨上切迹上2 cm处长约6 cm手术瘢痕，左侧甲状腺缺如，右侧残存甲状腺质地软，表面光滑。

　　3．实验室检查：

　　肝肾功能未见异常，血钾3.4 mmol/L，空腹血糖11.0 mmol/L，空腹胰岛素21.17 mU/L（停用胰岛素15 d)，空腹C肽3.19 pg/L，餐后2 h血糖23.0 mmol/L，餐后2 h胰岛素20.97 mU/L，餐后2 h C肽3.63 pg/L，糖化血红蛋白11.5%，血胆固醇6.15 mmol/L，甘油三酯3.69 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.70 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.10 mmol/L。尿微量白蛋白／肌酐定量46 mg/g。甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸2.97 pmpl/L，游离甲状腺素6.98 pmpl/L，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH)7.55 mU/L。性腺激素：雌二醇（estradiol，E2)571.82 pmpl/L，促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)3.86 U/L，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)4.57 U/L。血0分钟催乳素（prolactin，PRL)15.3 μg/L。生长激素(growth hormone，GH)0.53 μg/L，胰岛素样生长因子1 123 ng/dl。血促肾上腺皮质激素-皮质醇节律紊乱、小剂量地塞米松抑制试验血皮质醇未被抑制到50 nmol/L以下，大剂量地塞米松抑制试验血尿皮质醇均抑制到基础的50％以下（血皮质醇< 25.7 nmol/L 24 h尿游离皮质醇<25.7 nmol)。

　　4．辅助检查：

　　心电图示窦性心律，不正常ST-T。胸部X线片检查未见异常。腹部超声示肝胆胰脾未见异常，左肾囊肿。垂体磁共振检查示左侧鞍底轻度下陷，垂体柄略右移，垂体左上缘轻度隆起，左侧垂体内可见长T1长T2信号，大小约1.1 cm×0.9 cm×0.7 cm，增强后强化程度低于正常垂体。提示垂体微腺瘤，肾上腺CT示双侧肾上腺未见异常。

　　5．诊治经过：

　　诊断：(1)垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH）瘤；(2)T2DM、糖尿病肾病Ⅲ期、糖尿病周围神经病变；(3)甲状腺功能减退症、甲状腺癌术后；(4）高血压病Ⅰ期；(5）高脂血症；(6）左肾囊肿。住院期间以氯沙坦钾（50 mg/d)降压、辛伐他汀（40 mg/d)调脂治疗，在口服阿卡波糖（100 mg每日3次）和二甲双胍(0.5 g每日3次）的基础上，加用甘精胰岛素（30 U/d)控制血糖，患者出现四肢散在丘疹，瘙痒明显，予以扑尔敏对症处理后症状缓解。左甲状腺素钠片逐渐加量至50 μg/d。2005年6月20日转入神经外科行经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术。病理提示：鞍内垂体腺瘤，大小为0.4 cm×0.4 cm×0.3 cm；免疫组化：FSH(-)，TSH(-)，PRL(-)，LH(-)，ACTH(+)，GH局灶弱(+）。术后复查皮质醇节律基本正常（表1)，血压正常并停用降压药物，血糖较前明显改善，波动于8.0~ 13.0 mmol/L，体重下降5 kg/1周。予以口服泼尼松（5 mg每日2次)替代治疗出院。

　　二、诊治思路

　　本例貌似一例血糖控制不佳的普通T2DM患者，由于其对多种药物（包括降糖药物及胰岛素）过敏，导致其频繁更换降糖方案，也误导临床医生认为其治疗可能不规范或用药依从性差。其实回顾其病程可以看出，该患者基本遵循了较为严格的生活方式干预，并较为规范地接受了较大剂量的多药联合甚至是持续胰岛素皮下注射强化治疗，但其血糖仍然控制极差，这就引导我们在其第5次住院期间不得不寻找可能导致其血糖难以控制的继发原因，结果发现隐藏在其高血糖、高血压、高血脂、中心性肥胖等T2DM和代谢综合征之下的，是ACTH依赖性的皮质醇增多症。

　　讨论

　　T2DM及库欣综合征的临床表现有些重叠，如向心性肥胖、高血压及血脂紊乱，库欣综合征患者常伴发血糖异常，Giordano等[1]研究了新诊断库欣综合征患者的胰岛素敏感性及胰岛素分泌特征，该项研究纳入了140例患者，女性113例，年龄（42&plusmn; 16）岁，其中80例库欣综合征及33例肾上腺腺瘤；男性27例，年龄（38±20）岁，19例库欣综合征及8例肾上腺疾病。该人群糖耐量正常、空腹血糖受损和（或）糖耐量减低及糖尿病的比例分别为49.3%、18.5％和30.8%，而年龄、遗传易感性[2]、生活方式及高皮质醇的程度及持续时间均是库欣综合征患者糖调节异常的危险因素。鉴于糖调节受损是库欣综合征最为常见的并发症，意大利内分泌学会还制定了库欣综合征的血糖管理指南[3]。

　　一般认为，库欣综合征在糖尿病及肥胖人群中的发病率可能高于非糖尿病及肥胖人群。Gungunes等[4]在血糖控制不佳（糖化血红蛋白>7%)的T2DM门诊患者中筛查库欣综合征，该人群不伴库欣综合征的典型临床表现，且至少降糖治疗（包括胰岛素或胰岛素联合口服药物治疗）达3个月以上，结果显示有2例(2/277， 0.72%）患者存在库欣综合征，其患病率高于普通人群。与之相反的是，Budyal等[5]探讨了印度T2DM患者中亚临床库欣综合征的流行趋势，此项单中心的前瞻性研究纳入了993例无库欣综合征临床表现（包括多血质面容、紫纹、瘀斑及近端肌肉无力）的门诊T2DM患者，同Gungunes等[4]的研究一样，高皮质醇血症通过午夜1 mg地塞米松抑制试验初筛（阳性标准为皮质醇≥ 18 μg/L)，后经小剂量地塞米松抑制试验确证（诊断标准为皮质醇≥18 μg/L)，结果发现上述人群中有37例（3.72%）午夜1 mg地塞米松抑制试验未被抑制，但进一步行小剂量地塞米松抑制试验后均排除了库欣综合征诊断，也就是说库欣综合征在T2DM患者中的发病率并不高于普通人群。迄今为止，是否应在T2DM患者中常规筛查亚临床库欣综合征仍存争论。大部分学者认为，相对于广泛流行的T2DM来说，库欣综合征是非常少见的疾病，无需在所有的T2DM患者中常规进行亚临床库欣综合征的筛查，然而对于那些经过较为恰当规范化降糖治疗血糖仍控制不佳，尤其是伴有高血压的T2DM患者来说，还是要想到亚临床库欣综合征的可能[6]。

　　此外，关于功能试验的准确性及其他影响因素也是值得探讨的问题。Gagliardi等[7]研究发现，在肥胖的T2DM患者中筛查亚临床库欣综合征，夜间唾液皮质醇测定的假阳性为3%(3/106)，低于地塞米松抑制试验，其假阳性率为10%～20%。一项来自日本的研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征会导致肥胖的T2DM患者的午夜0.5 mg地塞米松抑制试验出现假阳性[8]。

　　Krarup等[9]对T2DM患者中库欣综合征的患病率进行了综述，文章入选了7项前瞻性研究、2项病例对照研究和2项横断面研究，筛查库欣综合征的方法包括夜间唾液皮质醇测定、午夜1 mg地塞米松抑制试验和尿游离皮质醇测定，结果发现T2DM患者中库欣综合征的患病率为0~ 9.4%，差异较大的原因包括病例选择、筛查试验方法及切点不同、以及皮质醇测定方法的差异等。因此，T2DM患者中库欣综合征的患病率尚无法确定，需要更多的临床研究加以证实，同时对于亚临床库欣综合征的诊断尚需特异性更高的方法。例如，可在多中心的血糖控制不佳的入院T2DM患者中进行亚临床库欣综合征的筛查。但对于有库欣体貌特征及合并有高血压、血脂紊乱及中心性肥胖的T2DM患者，仍需要对其进行库欣综合征的筛查。

　　库欣综合征伴发糖尿病的主要机制是糖皮质激素过量对糖代谢的直接和间接作用[10]。首先，糖皮质激素过多直接作用于胰岛β细胞，抑制胰岛素的分泌。其次，糖皮质激素过多刺激肝脏糖异生过程中几个关键酶的表达，使得血糖水平增高。此外，糖皮质激素过多直接干扰胰岛素受体信号传导通路导致肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性下降；同时糖皮质激素过多增加脂肪及蛋白质的分解，从而增加了脂肪酸和氨基酸含量，后者间接加重了胰岛素抵抗。最后，糖皮质激素过多导致全身脂肪组织的特殊分布，内脏脂肪组织的堆积进一步加重胰岛素抵抗及代谢综合征的发生。因此，库欣综合征患者血糖控制的最佳手段就是降低皮质醇水平，手术切除病灶是最为有效的治疗方法。肾上腺糖皮质激素拮抗剂类药物主要包括：甲吡酮、酮康唑和米托坦。此外，也常需要降糖药物，如二甲双胍及过氧化物酶体增殖物激活受体γ受体激动剂，甚至胰岛素。

　　本例患者为52岁女性，T2DM确诊6年，经较为规范的生活方式干预及胰岛素等降糖治疗，血糖控制不佳。为调整血糖第5次入院时，发现垂体ACTH瘤，经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术后血糖大为改善。病例提示我们：对于血糖控制不佳的T2DM患者，尤其是伴有轻度多血质面容，如脸圆、高血压、血脂紊乱及中心性肥胖者，以及合并肾上腺或垂体占位者，应高度警惕伴发库欣综合征的可能。