暴发性1型糖尿病病因及发病机制的研究进展

　　本文要点

　　暴发性1型糖尿病是近年提出的一个糖尿病新亚型

　　本病的发病机制尚不明确

　　新近研究结果显示其发病可能与Toll样受体9/干扰素调节因子7通路有关，并通过细胞毒T淋巴细胞相关抗原4和叉头转录因子3起作用

　　暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM）于2000年由Imagawa等[1]首次报道，以起病急骤、重度代谢紊乱、血糖显著升高而糖化血红蛋白（HbA1c）正常或轻度升高、胰岛功能几乎完全、不可逆的消失为特征，可伴横纹肌溶解等严重并发症[2]，暂归于特发性1型糖尿病（1B型）。日本报道FT1DM约占以酮症起病的1型糖尿病（T1DM）的19.4%[3]，高于我国的9.1%[4]。

　　2012年日本糖尿病学会（Japan Diabetes Society， JDS）提出了最新的FT1DM诊断标准[5]：(1）出现高血糖症状后迅速（大约1周内）发生糖尿病酮症或者酮症酸中毒（初诊时评估尿或血酮体）；(2)初诊时血糖≥16.0 mmol/L且HbA1c<8.7% [美国国家糖化血红蛋白标准化计划（national glycohemoglobin standardization program， NGSP）标准]；(3）空腹血清C肽<0.10 nmol/L，胰高血糖素兴奋后或进食后血清C肽峰值<0.17 nmol/L。具备以上3点可诊断FT1DM。与2004年诊断标准相比，最新诊断标准最主要的是将HbA1c< 8.9%(NGSP) [=8.5%(JDS)]调整至<8.7%(NGSP) [=8.3%(JDS)] ，但需注意的是，该切点并不适用于糖耐量异常的患者。

　　目前FT1DM的发病机制仍未明确，近年来研究认为本病主要与遗传、环境（病毒感染）和自身免疫等因素有关。新近的研究发现其发病与Toll样受体9/干扰素调节因子7 （toll-like receptor 9/interferon regulatory factor，TLR9/IRF7）通路有关，并通过细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和叉头转录因子3 （forkhead transcription factor 3， Foxp3）起作用[6]。现就其病因及发病机制的研究进展作一综述。

　　一、遗传易感性

　　FT1DM多发于亚洲人群，而欧美人群罕有报道，这可能与遗传背景的差异有关。有研究表明，人类白细胞抗原Ⅱ （human leukocyte antigen Ⅱ，HLA-Ⅱ）基因多态性和FT1DM的发生相关。

　　研究表明HLA DR4-DQ4与日本FT1DM患者发病相关，其中DRB1*0405-DQB1 *0401、DQA1 *0303-DQB1 *0401及DQA1 *0302-DQB1*0303出现频率较高。Tsutsumi等[7]对207例FT1DM患者的研究发现，有32.6％的患者携带有DRB1*0405-DQB1*0401基因型，明显高于正常对照组的14.2%。为此，2012年JDS的诊断标准[5]增加了“FT1DM与HLA DRB1 *0405-DQB1*0401相关”这一临床特点。此外，亦有研究显示，日本FT1DM患者中，谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性者的易感基因是HLA DRB1 *0405-DQB1* 0401，而HLA DRB1 *0901-DQB1 *0303基因型在GADA阳性和妊娠相关性暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy，PF）患者中更常见[7，8]。而韩国的研究结果显示，HLA-DRB1*0405-DQBI*0401与FT1DM发病显著相关[9]。

　　中国人群FT1DM的易感基因可能有所不同。Zheng等[10]研究结果显示，19例中国FT1DM患者中，15.8％携带有DQA1 *0102-DQB1*0601，明显高于T1DM患者的1.3％及正常对照组的3.9%。此外，FT1DM的发病中遗传的作用也具有异质性，韩国一对双胞胎兄弟有相同的HLA DR-DQ单倍型，却有不同的表型，即FT1DM和T1DM[11]。

　　二、病毒感染

　　大多数FT1DM患者在起病前2周内有前驱感染史，提示病毒感染可能与其发病有关。现有的报道提示常见病毒为单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒6、巨细胞病毒和流感病毒等；可疑的病毒包括腮腺炎病毒、EB病毒、甲肝病毒等。

　　Imagawa和Hanafnsa[12]研究发现部分患者在病毒感染后多种抗体升高，提示并不是病毒本身而是病毒感染后继发反应引发了FT1DM。Tanaka等[13]发现患者胰岛细胞和外分泌组织中有肠病毒，认为肠病毒引起的机体免疫应答导致了FT1DM：感染的β细胞表达相关细胞因子，并通过正反馈系统造成了β细胞快速而严重的损伤。当然，病毒感染可能是一种诱因，患者的自身免疫对本病的发生有重要的影响。

　　三、自身免疫

　　在FT1DM发现之初，由于11例患者胰岛自身抗体均为阴性，故Imagawa等[1]认为其与自身免疫无关，从而与自身免疫性1型糖尿病区分开来。而随后的研究发现，部分FT1DM患者谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性或伴发桥本甲状腺炎等，少数患者胰岛组织可见淋巴细胞浸润[3，14]，提示免疫因素参与了本病的发生。

　　郑超等[15]研究结果显示，20例初诊FT1DM患者中，GADA、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、锌转运体8自身抗体任一项阳性率达40%，3例检测到GAD反应性T细胞，证实部分FT1DM患者存在细胞免疫或体液免疫异常。Aida等[16]研究发现3例FT1DM患者胰岛β细胞中，视黄酸诱导基因1、黑素瘤分化相关基因5和Fas高表达，伴胰岛周围及胰岛内T细胞及巨噬细胞浸润，且浸润细胞表面Fas配体增加而无调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）浸润[16]，提示固有免疫与获得性免疫均参与了本病的发生。同时，有病例报道显示日本一患者在接受流感疫苗后出现FT1DM和血小板减少症[17]，而流感病毒感染和疫苗接种由TLR7管辖，提示TLR7通路可能参与了FT1DM的发生。

　　另有研究发现CD28-/-NOD鼠由于不能产生足够数量的Tregs，在注射病毒dsRNA后1周内发生糖尿病，其表现类似于人FT1DM[18]，提示Tregs数量减少和功能缺陷可能和FTIDM的发生有关。郑超等[15]研究发现，较T1DM、2型糖尿病患者和正常人群，FT1DM患者CTLA-4表达显著减少，提示CTLA-4表达的减少可能促进效应T细胞扩增并加速自身免疫反应，从而造成β细胞损伤，促发FT1DM。亦有研究发现CTLA-4基因CT60AA可增加本病易感性[19]。

　　同时，新近研究发现，TLR9/IRF7通路主要是通过CTLA-4和Foxp3引起FT1DM。TLR9作为固有免疫中的一员，主要参与并激活由病原体非甲基化DNA刺激后的细胞信号通路，诱导机体产生以Th1型占优势的免疫应答。Wang等[6]研究发现FT1DM的发生与TLR9/IRF7通路下Foxp3表达减少和Tregs表达水平下降及功能失调有关。当人外周血单核细胞中Foxp3启动子区域高甲基化，IRF7特异性结合Foxp3启动子受阻，TLR9的mRNA和Foxp3表达水平下调，引起Tregs和CTLA-4减少，而外周血和胰岛的Tregs免疫缺陷不能诱导机体产生有效的免疫耐受，使自身免疫持续作用于胰岛导致了FT1DM的发生。

　　Haseda等[20]研究发现FT1DM患者中表型为CD45RA-FoxP3high的活化Tregs较对照组少，且其抑制效应细胞的能力亦有下降，推测β细胞大量破坏使目标抗原缺失，引起CD45RA+FoxP3low表型的静息Tregs向活化Tregs的转化减少，伴CTLA-4水平的降低，最终引起FT1DM。

　　然而亦有研究提出，巨噬细胞介导的胰岛炎可能是造成β细胞损伤更为重要的原因。Mizutani等[21]研究发现，在胰岛细胞中，T细胞，包括原先认为主要引起FT1DM的CD8+ T细胞浸润较少，而CD68+巨噬细胞占主导地位。Nishida等[22]通过蛋白质组学分析发现有38种蛋白质仅表达于FT1DM，其中大部分蛋白质表达于CD8+T细胞和CD68+巨噬细胞。Shibasaki等[23]认为，巨噬细胞在免疫初期即出现，且其细胞杀伤作用无选择性，而胰腺α、β细胞区域均有巨噬细胞浸润，提示巨噬细胞介导的炎症反应才是导致β细胞损伤的主要原因。Sano等[24]研究结果显示巨噬细胞通过分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等因子抑制胰高血糖素样肽1受体，促进β细胞的破坏。部分FT1DM患者抗淀粉酶抗体表达增加，表明Th2型T细胞对淀粉酶的免疫调节可能也参与了β细胞的破坏[13]。

　　现有的研究结果显示，FT1DM患者胰岛α和β细胞的损坏是永久性的。然而，Koyano和Matsumoto[25]报道，一例34岁FT1DM男性患者经相关治疗后，胰岛α细胞部分恢复，对乙酰氧基苯甲酸试验（通过胰糜蛋白酶分解所给药物的能力来判断胰腺外分泌功能）结果由33.9%（第14天）提升至71.0%（1年半后），而C肽仍无法测得。此外，亦有报道称一例44岁女性同时出现急性胰腺炎和FT1DM，经早期强化治疗后，患者胰岛β细胞功能部分恢复，转归为轻度非胰岛素依赖型糖尿病伴胰岛素分泌受损[26]。

　　四、妊娠

　　FT1DM按照与妊娠的关系可分为PF和非妊娠相关性暴发性1型糖尿病（NPF）。Imagawa等[1]研究显示，几乎所有妊娠期间起病的T1DM均属于FT1DM，且多发于妊娠中晚期及分娩后2周内。由于怀孕期间其T细胞出现免疫耐受，而孕期出现T1DM的可能又很低，提示PF更多是由非免疫机制引起的[1]。Shimizu等[8]在对比PF和NPF患者的临床特点后发现，PF的发生可能与孕妇激素水平及代谢紊乱有关，性激素在孕期可促进Th2型免疫反应，并拮抗Th1型免疫反应。此外，亦有人工流产10 d后出现FT1DM的文献报道[27]，提示人流手术亦可增加FT1DM发生风险。

　　五、其他

　　部分药物（卡马西平、布洛芬等）引起的药物过敏综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）可能参与FT1DM的发生。Onuma等[28]报道显示DIHS患者发生FT1DM的概率高于普通人群，HLA-B62为其易感基因，提示在遗传易感的基础上，药物的使用与本病的发生有关。亦有个案报道示，一日本女性服用脉律定后相继出现FT1DM和桥本甲状腺炎，伴巨细胞病毒和人类疱疹病毒6滴度升高[14]，提示DIHS可通过影响患者自身免疫引起FT1DM。此外，亦有抗肿瘤药物（如替加氟尿嘧啶、pembrolizumab等）引起FT1DM的报道[29，30]。

　　六、小结

　　FT1DM的发病机制较为复杂，近年来研究显示，其可能与遗传易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠等因素有关。其发病机制可能为：（1）易感个体在病毒感染、妊娠、DIHS等刺激下引起β细胞的破坏。（2）β细胞破坏使目标抗原减少，活化Tregs减少且功能下降，免疫应答无法抑制；同时TLR9通路激活，Foxp3启动子甲基化使Foxp3和CTLA-4表达减少，免疫抑制功能降低，β细胞大量死亡，引起FT1DM。（3) TLR9通路激活，Th1效应增强，Th2效应减弱，引起FT1DM。（4）巨噬细胞抑制胰高血糖素样肽1受体及Th2对淀粉酶的免疫调节可能也参与了本病的发生（图1）。FT1DM预后不佳，且易与其他疾病混淆，导致漏诊，因此，加强临床医生对本病的认识，从而早期发现、正确诊断和及时抢救则显得至关重要。然而，目前对本病了解研究更多的来自于临床经验，其具体的发病机制、远期的慢性并发症有待进一步的研究。