这一周科学家们又研究出了什么？

　　Diabetologia：自出生始的身高、体重及BMI增长与儿童期胰岛素水平正相关

　　高蛋白饮食有助于2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病管理

　　抑郁症和/或焦虑症症状对2型糖尿病患者死亡风险的影响

　　DiabetesCare：循环中的代谢产物与糖尿病终末期肾病风险之间有何关系？

　　2型糖尿病：艾塞那肽与吡格列酮联合或可替代胰岛素

　　DiabetesCare：系统生物学来源的生物标志物对T2DM患者肾功能减退进展的预测价值

　　赛诺菲2型糖尿病复方新药Suliqua拿下美欧2大市场

　　JCEM：1型糖尿病可能与肠道炎症和细菌有关

　　星期二1月17号

　　Diabetologia：自出生始的身高、体重及BMI增长与儿童期胰岛素水平正相关

　　在近期Diabetologia上发表的一项研究中，研究者荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的EllisVoerman等人就自胎儿时期始与儿童期胰岛素及C肽水平相关的关键时期及特定纵向生长模式进行了观察与研究。该项以人群为基础的前瞻性队列研究共计入选4328例儿童，自孕中期至6岁时反复测量其股骨长度及体重，自出生六个月开始计算其体重指数（BMI），于6岁时测定其胰岛素及C肽水平。

　　结果发现，早产及小于或大于胎龄儿与儿童期胰岛素水平并无相关性；自出生开始的体重增长、出生6个月开始的身高增长及出生12个月开始的BMI增长均与儿童期胰岛素水平正相关，且上述相关性独立于其他时间间隔的生长之外。

　　进一步分析显示，2~3岁期间的体重及BMI增长与儿童期胰岛素水平的相关性最强。重复测量分析显示，与儿童期胰岛素水平处于最低四分位距组相比，儿童期胰岛素水平处于最高四分位距组者自出生始的身高以及自2岁始的BMI及体重更高；且上述差异随年龄的增长而增加（如图1），以2~3岁间身高及BMI增长与儿童期胰岛素水平的相关性最强。但是，未见胰岛素水平与胎儿生长特征之间存在相关性。此外，有关C肽的研究结果与胰岛素相关结果相似。

　　该研究的优势在于自胎儿期开始对生长指标进行了重复测量，便于探讨胎儿期及儿童期生长特征与儿童期胰岛素及C肽水平的相关性。其局限性在于：

　　①受研究设计及受试儿童年龄较小的影响，研究未能在长时间进食后采集血样以测定胰岛素及C肽水平，这可能会在一定程度上影响研究结果（尤其是有关胰岛素水平的相关结果）；

　　②无法获取血糖水平的相关信息，不能评估胰岛素敏感性。

　　不过，鉴于儿童中血糖水平的变化要显著小于胰岛素水平的变化，故胰岛素敏感性的变化主要归因于胰岛素水平的变化。从这个角度上来说，胰岛素水平可作为反映儿童胰岛素敏感性的替代指标。当然，未来有必要进一步评估胎儿期及儿童期生长与后代血糖及胰岛素代谢相关空腹指标的相关性。鉴于胰岛素可刺激生长及脂肪沉积，故胰岛素水平与出生后身高、体重及BMI增长之间可能存在反向因果关系。未来，有必要进一步开展研究确定上述因果关系的确切反向。

　　总之，该研究表明，自出生开始而非胎儿期的身高、体重及BMI之快速增长与儿童期胰岛素水平较高具有相关性。未来，有必要进一步探讨上述现象的潜在机制。

　　高蛋白饮食有助于2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病管理

　　根据《Gastroenterology》最新发表的一项研究结果，2型糖尿病患者食用高植物蛋白或动物蛋白饮食，不仅可降低肝脏脂肪，还可改善胰岛素抵抗和肝脏坏死炎症标志物水平。

　　德国Potsdam-Rehbrücke人类营养研究所的MariyaMarkova博士指出：高蛋白饮食对2型糖尿病患者葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的影响尚不确定。动物模型实验表明，限制蛋氨酸摄入可预防胰岛素抵抗和代谢综合征发生，提示蛋白质因其氨基酸组成不同或许有不同的代谢反应。Markova博士推测，与富含支链氨基酸（BCAA）和蛋氨酸的动物蛋白相比，植物蛋白饮食或许有益于肝脏脂肪含量减少和代谢反应。

　　为验证上述假设，他们开展了一项前瞻性随机开放临床试验，44例2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者被随机分为两组，分别食用高动物蛋白（AP）和高植物蛋白（PP）饮食，共计6周。AP饮食主要包括肉类和乳制品，而PP饮食以豆类成份为主，两种饮食含有相同的热量和宏量营养素：30%蛋白、40%碳水化合物及30%脂肪。受试者在试验期间保持原来的体育锻炼方式和强度，最终37例（AP组19例，PP组18例）受试者完成试验。

　　结果显示，两组受试者试验结束时肝脏脂肪含量均显著降低，AP组下降48.0%（P=0.0002），PP组下降35.7%（P=0.001）。最重要的是，两组肝脏脂肪含量减少与体重无关。此外，两组NAFLD预测标志物成纤维细胞生长因子21（FGF21）均下降近50%。

　　研究者指出，尽管AP组蛋氨酸和BCAA摄入量增加，但未见不良作用，蛋白来源并未对结果产生重要影响。出乎意料的是，两种高蛋白饮食均可显著降低FGF21水平，而FGF21水平下降与代谢改善和肝内脂质减少相关。

　　研究者承认该试验存在局限性，如试验时间较短且未按受试者年龄进行分组研究，因此尚需开展更长时间的研究以及年龄分组分析，进一步分析上述作用的持续性和潜在不良反应，并评估上述有益作用是否与受试者的年龄相关。

　　星期三1月18号

　　抑郁症和/或焦虑症症状对2型糖尿病患者死亡风险的影响

　　众所周知，抑郁症与2型糖尿病患者死亡率增加具有较强的相关性。尽管焦虑症与抑郁症共存的发生率非常高，但是人们对2型糖尿病患者焦虑症相关的死亡风险知之甚少。

　　DiabetesCare上发表的一项最新研究探讨了抑郁症和/或焦虑症症状与2型糖尿病并存时对死亡风险的影响。研究者加拿大渥太华大学的NaickerK等人对Nord-Tr?ndelag健康研究中的64177例挪威成年人的数据与挪威死因注册库中的数据进行了分析。

　　结果发现，若2型糖尿病患者伴有抑郁症或焦虑症，其死亡风险会显著增加。进一步分析显示，就抑郁症和/或焦虑症症状对2型糖尿病患者死亡风险的影响而言，以焦虑症状的作用最小，抑郁与焦虑症状共存影响次之，抑郁症状作用最显著。

　　此外，研究发现，抑郁症及焦虑症增加死亡风险的作用仅见于男性而非女性糖尿病患者。就死亡风险而言，以伴有抑郁症状的男性糖尿病患者最高（HR=3.47，95%CI：1.96~6.14）。

　　该研究为心理健康影响慢性疾病结局提供了确凿证据。与不合并者相比，合并抑郁症或焦虑症的慢性疾病患者医疗利用率更高，功能性残疾及无法工作的风险更高，这主要与上述合并症可通过生物及行为机制影响慢性疾病有关。此外，糖尿病的认知负担还会导致低落情绪及消极想法，从而进一步影响糖尿病患者的自我管理，进而影响其结局。

　　此外，研究发现抑郁症及焦虑症症状对2型糖尿病患者死亡风险的影响存在差异。总的来说，抑郁症及焦虑症症状可分别使上述风险增加110%和66%。需强调的是，不论是否合并糖尿病，仅焦虑症症状会增加长期死亡风险。但是，与抑郁症相比，抑郁症与焦虑症症状共存对死亡率并无额外预测价值。这与既往文献所示的“一般人群中焦虑症症状对死亡风险具有潜在保护作用”以及“焦虑症是就医行为的独立预测因素”相一致。这提示，探讨抑郁症对健康结局影响时有必要校正焦虑症症状的潜在混杂影响。

　　尽管情绪障碍在女性人群中更多见，但抑郁症及焦虑症增加死亡风险的作用仅见于男性而非女性糖尿病患者。研究者分析认为，这可能与男性更少被诊断为抑郁症并接受治疗、男性焦虑时炎症因子增加更显著以及男性焦虑表型更易合并功能障碍有关。虽然抑郁症与死亡率及糖尿病之间存在相关性，但目前尚无法确定它们之间是否存在因果关系。

　　总的来说，该研究表明，焦虑症状可独立于抑郁症症状之外独立影响2型糖尿病患者的死亡风险，并可减弱抑郁症症状对2型糖尿病患者死亡风险的影响。

　　星期四1月19号

　　DiabetesCare：循环中的代谢产物与糖尿病终末期肾病风险之间有何关系？

　　1型糖尿病患者肾功能受损会导致患终末期肾脏疾病的风险增加。虽然发展成终末期肾脏疾病的发生率有所变化，但这种变化的决定因素和机制目前尚不清楚。近日，糖尿病领域权威杂志DiabetesCare发表了一篇相关的研究文章。

　　研究人员评估了1型糖尿病参与者与肾功能下降变化相关的血清代谢谱（Joslin肾脏前瞻性队列研究）。研究人员对158例蛋白尿和慢性肾脏病3期患者进行了中位随访时间为11年的随访，从而从连续测量的血清肌酐浓度确定估算的肾小球滤过率斜率，并且明确终末期肾病的发病时间。研究对象基础水平的血清样品被用于完整的代谢组学分析。

　　研究人员发现至少在80%的参与者中检测到了110个氨基酸、嘌呤和嘧啶的代谢产物。其中七个修饰的代谢产物的血清水平（c-糖基化色氨酸、假尿苷、O-硫化酪氨酸、N-乙酰化苏氨酸、N-乙酰丝氨酸，N6-氨基甲酰基苏氨酰腺嘌呤和N6-乙酰化赖氨酸）与肾功能下降和终末期肾病发病时间存在相关性（P＜0.001），并且独立于相关的临床变量。这些重要的代谢产物相互之间以及与肾小管损伤存在相关性。

　　这项在1型糖尿病、蛋白尿和肾功能受损的参与者中进行的前瞻性队列研究结果表明，患者循环中某种修饰的代谢产物的水平能够更快的经历肾功能下降，并导致终末期肾病。这些候选代谢物是否作为危险因素或仅仅是1型糖尿病患者终末期肾病进展的预后生物标志物仍需要进一步研究确定。

　　2型糖尿病：艾塞那肽与吡格列酮联合或可替代胰岛素

　　对于二甲双胍和磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者，吡格列酮和胰高血糖素肽1（GLP-1）受体激动剂艾塞那肽组合可能是胰岛素安全、有效的替代治疗选择。相关研究在线发表于1月17日的《糖尿病护理》杂志上。

　　研究结果曾在去年美国新奥尔良ADA年会上公布。艾塞那肽可改善β细胞功能，而噻唑烷二酮类药物吡格列酮可改善β细胞功能和胰岛素敏感性。两药联合可以改善2型糖尿病患者的代谢缺陷。

　　联合治疗可带来更大血糖获益

　　尽管接受最大或近最大剂量的二甲双胍和磺脲类药物治疗，但基线时所有参与者HbA1c水平在7.5%以上（平均10%）。

　　研究人员将231例血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分配至每周2mg缓释艾塞那肽注射液联合每天15mg口服吡格列酮或早餐甘精胰岛素联合每餐前给予4-6单位门冬胰岛素治疗组。

　　6个月后，药物联合治疗组HbA1c平均水平（降至6.7%）和胰岛素治疗组（降至7.4%）HbA1c平均水平差异显著（P<0.0001）。12个月后，两组相差0.9%，18个月后相差1%（P<0.0001）。

　　药物联合治疗组相较于胰岛素治疗组达到ADA指南HbA1c<7.0%治疗目标的参与者比例更高（83%vs53%，P=0.003），且药物联合治疗组达到HbA1c<6.5%的参与者比例也更高（50%vs13%，P<0.0001）。

　　体重增加及低血糖事件减少但水肿增多

　　药物联合治疗组参与者平均体重增加量约为胰岛素治疗组平均体重增加量的一半（2.1vs4.2kg，P＜0.0001）。

　　低血糖为最常见的治疗相关不良事件。胰岛素治疗组和药物联合治疗组低血糖事件发生率分别为91%和66%。总体而言，胰岛素治疗组低血糖风险约为联合治疗组的3倍（6.6vs.2.3例/人-年，P＜0.0001）。仅有1例严重低血糖事件发生于胰岛素治疗组。

　　胰岛素治疗组和药物联合治疗组外周水肿发生率分别为3.4%和9.3%。尽管症状较轻且通过远端利尿作用可以控制，但联合治疗组仍有2例参与者为此停止治疗。

　　共出现5例心血管事件，均发生于胰岛素治疗组。

　　DiabetesCare：系统生物学来源的生物标志物对T2DM患者肾功能减退进展的预测价值

　　糖尿病时慢性肾脏疾病（CKD）的发病之病理生理学机制非常复杂涉及多种分子和多个方面。

　　近期DiabetesCare上发表的一项最新研究中，研究者奥地利因斯布鲁克医科大学的GertMayer等人采用系统生物学方法利用组学数据创建了糖尿病时CKD的分子进展模型，识别出具有代表性的9种分子标志物[几丁质酶3样蛋白1、生长激素1、肝细胞生长因子、基质金属蛋白酶（MMP）2、MMP7、MMP8、MMP13、酪氨酸激酶及肿瘤坏死因子受体-1]，并进一步入选1765例2型糖尿病（T2DM）患者探讨了上述生物标志物和/或临床危险因素（如基线eGFR及蛋白尿）对伴有各期CKD的2型糖尿病患者估计肾小球滤过率（eGFR）下降的预测价值。

　　在eGFR≥60及<60ml/min/1.73m2的患者中，校正后R2值所示的生物标志物所能解释的年度eGFR变异性分别为15%和34%；临床预测因素所能解释的变异性分别为20%和31%；分子及临床预测因素联合起来可使校正后R2值分别增加至35%和64%（图表1）。对标志物模型的校准分析具有显著性（所有P值均<0.0001），eGFR≥60及<60ml/min/1.73m2的患者中其校准斜率分别为1.07和1.13。

　　上述结果提示，采用系统生物学方法所识别的血清蛋白标志物与临床变量相结合可提高对伴有CKD的、eGFR处于较广范围内的2型糖尿病患者肾功能减退的预测价值。

　　该研究假设糖尿病时CKD的进展是个复杂的过程，且存在较大的个体间变异。其结果发现，研究所选择的生物标志物能够预测预后。这提示，上述生物标志物所反映的病理生理过程具有重要意义。进一步研究发现，有些生物标志物对疾病早期预后具有预测价值，而有些生物标志物对疾病晚期预后具有预测价值。另外，研究发现，系统生物学指标所创建的预测模型似乎优于很多传统危险因素分析。就传统危险因素而言，eGFR及年龄可用于风险评估，但是该研究中的生物标志物直接与疾病的病理生理过程相关，不仅可预测预后还有助于探寻新的治疗靶点及有针对性的治疗措施。

　　研究者指出，该研究的方法存在一定的局限性，但敏感性分析可在一定程度上弥补上述缺陷。此外，研究入选的患者均是2型糖尿病患者，故该结果不能直接推广至其他人群。

　　总的来说，该研究通过复杂的生物信息学采用组学数据创建了糖尿病的CKD模型，发现了很多具有代表性的生物标志物。这些生物标志物对eGFR处于较广范围内的大量2型糖尿病患者之肾功能减退具有预测价值，其与临床变量联用可进一步提高上述预测价值。

　　星期五1月20号

　　赛诺菲2型糖尿病复方新药Suliqua拿下美欧2大市场

　　法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）糖尿病管线近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧盟委员会（EC）已批准糖尿病复方新药Suliqua，联合二甲双胍（metformin），用于2型糖尿病（T2D）成人患者的治疗，以改善其血糖控制。Suliqua是一种每日注射一次的药物，适用于接受二甲双胍单药疗法或二甲双胍联合其他口服降糖药或二甲双胍联合基础胰岛素治疗后血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者。赛诺菲已计划于2017年第二季度将Suliqua推向整个欧洲市场。在美国，这款降糖药已于2016年11月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准并于今年1月初上市销售，其品牌名为Suliqua100/33。

　　Suliqua由固定剂量的甘精胰岛素（100U/mL）和一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1）受体激动剂lixisenatide（利西那肽）组成，2者具有互补性的降血糖疗效。其中，甘精胰岛素作用于空腹血糖，而lixisenatide作用于餐后血糖，2者均有助于降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

　　Suliqua的获批，是基于2项关键性III期临床研究LixiLan-O和LixiLan-L的数据。这2个研究涉及全球各地超过1900例2型糖尿病成人患者，分别调查了Suliqua在接受口服降糖药（OADs）和基础胰岛素治疗但血糖水平仍控制不佳的2型糖尿病群体中的疗效和安全性。来自LixiLan-O研究的数据显示，与lixisenatide（利西那肽）单药治疗组和甘精胰岛素（100U/mL）治疗组相比，Suliqua治疗组血糖（HbA1c）水平实现统计学意义的显著更大降幅（分别为：-0.8%，p＜0.0001；-0.3%，p＜0.0001），达到了研究的主要终点。来自LixiLan-L研究的数据显示，与甘精胰岛素（100U/mL）治疗组相比，Suliqua治疗组血糖水平实现统计学意义的显著更大降幅（-0.5%，p＜0.0001），也达到了研究的主要终点。

　　去年9月，赛诺菲在德国慕尼黑举行的第52届欧洲糖尿病研究协会（EASD）大会上公布了LixiLan-L研究的新数据。来自该研究的一项新的事后分析显示，与仅接受甘精胰岛素（100U/mL）治疗的患者组相比，iGlarLixi治疗组有更多的患者实现日常餐后血糖目标（PPG≤7.8mmol/L），数据具有统计学显著差异：餐后0.5h实现PPG目标的患者比例（41.4%vs25%，p＜0.0001）、餐后1h实现PPG目标的患者比例（30.7%vs8.3%，p＜0.0001）、餐后2h实现PPG目标的患者比例（33.6%vs5.4%，p＜0.0001）。

　　控制餐时血糖是维持总体血糖控制的一个重要部分，在帮助患者控制病情方面具有重要作用。来自LixiLan-L研究的新数据，进一步支持了Suliqua在2型糖尿病临床治疗中的潜力，不仅能更好地控制糖化血红蛋白（HbA1c）水平，同时也能更好地控制其餐时血糖水平。Suliqua将满足那些正在考虑启动或加强胰岛素治疗的2型糖尿病成人群体中存在的尚未满足的医疗需求。

　　星期天1月22号

　　JCEM：1型糖尿病可能与肠道炎症和细菌有关

　　根据一项最新研究结果，1型糖尿病患者与未患糖尿病的正常人以及腹腔疾病患者在消化道炎症以及肠道细菌构成方面存在差异。相关研究结果发表在国际学术期刊JCEM上。

　　1型糖尿病患者自身无法合成胰岛素，而胰岛素对于血糖调节有极为重要的作用。这类患者一般发病年龄较小，当自身免疫系统攻击胰腺导致无法合成胰岛素就会发病。因此1型糖尿病是一种自身免疫疾病。

　　“我们的研究表明1型糖尿病患者的炎症特征和肠道菌群与未患糖尿病的正常人甚至是患有其他自身免疫疾病的患者都存在不同。一些研究人员认为肠道可能促进了1型糖尿病的发生，因此深入了解这种疾病如何影响消化系统以及肠道菌群有重要意义。”文章高级作者LorenzoPiemonti这样说道。

　　在这项研究中，研究人员对54名接受十二指肠内镜检查和活检的病人的肠道菌群进行了分析，这些人中既有进行胃肠道疾病诊断的病人也有自愿参加研究的志愿者。

　　这种方法能够让研究人员直接对病人的胃肠道和肠道细菌进行检测，不像其他研究一样依赖对粪便样本的分析。对内镜检查获得的组织样本进行分析可以获得胃肠道最深层的高分辨率快照。研究发现1型糖尿病患者其肠道黏膜的炎症迹象更多，肠道细菌的组成也不同于正常对照和其他胃肠道疾病患者。

　　“我们还不知道1型糖尿病对肠道的影响是由免疫系统直接攻击引起还是免疫系统攻击胰腺导致的结果。通过对这一问题进行探索，我们或可通过靶向1型糖尿病患者独特的胃肠道特征找到治疗这种疾病的新方法。”Piemonti这样说道。