[WDC2013]高血糖变异性与糖尿病并发症

　　美国阿尔伯特爱因斯坦医学院MichaelBrownlee教授

　　《国际糖尿病》：在您的讲座中，您指出并非所有的HbA1c都是等同的，治疗的改变是必要的。您能否就此评论进行详细的论述，您所指的新治疗方法是什么？

　　Brownlee教授：自20世纪90年代初开始就有大型临床试验表明，降低HbA1c能显著降低糖尿病并发症，因此降低HbA1c成为全世界糖尿病治疗目标的标准。但近期的数据分析却得出了非常令人惊奇的结果，这就是HbA1c仅能解释那些严重糖尿病并发症的发生与进展的11%，而并非大多数医生、糖尿病专家及糖尿病研究人员所认为的90%。那么现在的问题是：什么才能解释其他89%的风险？

　　上述研究中一般都有强化治疗组与标准治疗组两个治疗组，与其中一组患者相比，另一组患者的糖尿病并发症情况得到了显著改善。但是鉴于强化治疗除能降低HbA1c外，还具有其他作用，因此，我们仅能说强化治疗降低HbA1c与并发症改善之间存在相关性，而并非是因果关系。研究中一种很常见的说法就是，相关关系并不一定是因果关系。就强化治疗降低HbA1c与并发症改善之间的关系而言，确实如此。那什么才能解释其他89%的并发症风险呢？在上述研究中，我们不仅对两个治疗组进行了对比分析，还知道两组患者几年以来的HbA1c值。那我们应该如何对不同的患者进行预测呢？大多数糖尿病医生会说，如果患者的HbA1c能在数年内一直保持在良好的范围，则其糖尿病并发症的发生风险将降低。但这些来自DCCT研究的最新数据却提示，如果你仅告诉患者这些的话，则意味着只能将潜在并发症的风险降低11%。因此，我们真的不确定医生和患者能对这样的结果表示满意。

　　我们发现，短暂的高血糖峰值超过特定界值仅需达到6小时，即足以激活连续性反馈及前馈回路。而该回路则能在血糖代谢完全恢复正常之后，仍能持续激活所有可引发糖尿病并发症的损伤性通路和基因表达变化，达至少一周之久。但并不是只有在血糖增高的6小时内血管组织遭受高血糖的影响。实际上，在其后的一周即168小时之内，血管组织都在遭受高血糖的影响，但HbA1c并不能反映这一点。需要强调的是，这一特定界值并不是之前我们用来测定血糖变异性与平均血糖相比的相对值，而是要超过一个绝对血糖界值达6小时。不同患者中，这一界值有所不同，但其平均范围在180～220mg/dl，范围较窄。超过这一范围后，鉴于已经达到了最大激活作用，故血糖增高的程度将不再对结局有影响。低于这一范围时，则不会激活上述回路，进而激活已知的损伤机制。

　　《国际糖尿病》：这一点解释了HbA1c不等同的评论，那您提到的替代疗法有哪些？

　　Brownlee教授：替代疗法主要有两类。最重要的一类就是从目前现有的糖尿病药物中找出能预防短暂高血糖急剧增高的药物。假如一种药物需要在餐前服用，则能快速起效并预防餐后高血糖达到上述临界阈值，这是降低糖尿病患者并发症发生非常重要的一个步骤。其他类型的治疗都是有关长期治疗目标的，那就是采用针对不同回路的药物，使暂短高血糖所导致的持久性损伤机制失活。

　　《国际糖尿病》：请问更准确的评估血糖控制有效性的最佳方法是什么？

　　Brownlee教授：目前有几种评估血糖控制有效性的方法，但都存在一定的不足之处。一种方法是应用皮下葡萄糖传感器和连续记录仪进行动态血糖监测，需要用在设备中内置能够识别这种血糖短暂升高并对患者进行预警的新算法。有几种血液检查声称能评估血糖变异的程度，但目前其相关支持性证据并不是太强。我们和其他研究者都在积极寻找一种能够反映在血糖代谢完全恢复正常后引发损伤性机制持续激活的相关机制。如果能够找到这些机制，我们则能够采用指血、一滴血或尿液来评估其血糖变异性。

　　《国际糖尿病》：请问除氧化应激外，血糖变异还能通过哪些通路导致糖尿病并发症？

　　Brownlee教授：过去四十年间，人们发现超过临界阈值的短暂高血糖所诱导的持续性氧化应激是引发糖尿病并发症的所有生化机制的驱动力。此外，其还是引发糖尿病患者表观遗传学改变——DNA甲基化及组蛋白甲基化进而导致NF-κB等炎性基因表达的驱动机制。我们并没有对细胞内高血糖与下游机制之间的其他机制（如PKC激活）进行观察与探讨，这主要是因为活性氧物质的生成增多已经说明了一切。