[视点]糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗

　　SolomonTesfaye英国谢菲尔德大学皇家哈勒姆医院

　　谢云天津医科大学代谢病医院（编辑整理）

　　糖尿病性神经病变（DPN）的临床表现多种多样，最常见的是对称性、呈长度依赖性、感觉或感觉运动性神经病变。大约50%的糖尿病患者合并神经病变。DPN开始出现在足趾，若干年后逐渐进展呈手套-袜套样分布。1/3的DPN患者或1/5的糖尿病患者表现为神经痛。我们应该认识到，仅依靠症状来诊断DPN是不可靠的，因为很多DPN患者完全没有症状，也有部分患者仅表现为足溃疡。DPN是糖尿病足溃疡和截肢最主要的危险因素，而糖尿病足溃疡和感染可以消耗巨大的医疗资源。DPN与视网膜病变和肾病密切相关，同属于微血管病变，严格控制血糖可以预防这些微血管并发症的发生和发展。

　　糖尿病痛性神经病变的病因和发病机制

　　病因

　　糖尿病神经病变患者的有髓鞘的神经纤维缺失：正常个体的动脉和静脉是沿着神经分布而走形的，DPN患者伴行于神经的动脉血管弯曲、变细，这种改变常导致动静脉的短路，上端静脉变得肿胀和弯曲。例如在神经性足病患者中，可以见到动静脉短路导致的严重静脉曲张。

　　糖尿病神经病变患者的微血管受损：在对糖尿病患者进行神经活检后，可以通过显微镜观察到患者的微血管呈闭塞状态，糖尿病神经病变患者与不伴有神经病变患者相比，前者出现明显的血管基底膜增厚，内皮细胞增厚，微血管几乎闭塞。我们认为，血管受损必然影响功能，微血管受损导致视网膜和肾脏功能损害，同样也可以导致神经病变。

　　使用荧光素进行血管造影在视网膜病变中已经得到广泛应用，我们首次在人类的外周神经中使用了这项技术。糖尿病患者头皮静脉注射荧光素后，荧光素到达神经的时间是30秒，而糖尿病神经病变患者头皮静脉注射荧光素后，荧光素到达神经的时间是60秒，而且几乎没有任何血液进入神经。

　　发病机制

　　为了研发出有效且不良反应较少的治疗药物，我们必须对痛性神经病变的发病机制有更好的理解，尤其要理解为何有些合并神经病变的患者会出现严重的疼痛症状，而其他患者则没有。神经痛可以被外周和中枢某些区域诱发，上述两个部位都应受到关注，尤其是当糖尿病神经病变患者出现中枢神经系统症状时。SimonEaton和我共同进行的研究证实，糖尿病神经病变患者的脊髓是萎缩的，这被DineshSelvrajah的研究证实，甚至在早期的亚临床神经病变中也发现了此现象。

　　糖尿病神经病变的临床特征和临床上如何进行评估？

　　DPN有三个主要的临床表现：神经痛、自主神经病变和相应的临床表现以及感觉迟钝。神经痛常表现为电击或针刺痛、烧灼感、深部痛、感觉迟钝、麻木感，呈末梢、对称性疼痛，常常夜间加重；自主神经病变包括体位性低血压、心脏自主神经病变、胃轻瘫、腹泻或便秘、尿失禁、性功能障碍和出汗；感觉迟钝主要是对足溃疡和截肢的感觉迟钝，容易感染和跌倒，导致运动功能障碍。这些临床症状导致患者的生活质量显著下降。我们既要对症状进行治疗，也要干预可能的疾病进展。虽然目前在干预病情进展领域有了一些新的进展，但是针对病因的治疗尚无新进展。

　　英国糖尿病学会推荐每年对糖尿病患者进行足部检查。足部检查首先应检查患者的鞋袜，检查足部畸形的部位、出现胼胝的部位，寻找溃疡的征象，询问以往是否有溃疡，同时检查足背动脉搏动。外周神经病变的检查可采用10g单丝或震动觉方法，并经常检查鞋袜，同时询问是否出现神经痛的症状。

　　DPN临床评估：在临床治疗前，首先要仔细地询问病史，排除其他原因导致的神经病变，评估患者的神经功能状态。其次要进行感觉神经反射检查，包括震动觉、轻触觉、针刺觉和10g尼龙单丝检查。

　　糖尿病痛性神经病变的治疗

　　痛性神经病变治疗目标的管理

　　首先，我们应努力改善患者的疼痛症状，使其能够得到50%以上的缓解。其次，在缓解疼痛的基础上改善患者的功能，当出现疼痛症状时，应尽可能采取措施来帮助患者恢复功能。

　　神经痛治疗总原则

　　（1）根据个体化治疗原则为每例患者选择有效且适合的药物；

　　（2）根据每类药物的有效性和不良反应仔细地确定药物的剂量；

　　（3）药物应从小剂量开始，逐步加量，保证药物有一定的使用时间（尤其在老年人，时间应更长一些）；

　　（4）通过一种简易的功能评估工具来观察患者对治疗的反应；

　　（5）评估患者的伴发疾病、年龄、睡眠情况和情绪，指导选择合适的药物；

　　（6）考虑患者的日常生活和喜好；

　　（7）考虑药物之间的相互作用；

　　（8）应用简单的方法检测患者疼痛的缓解程度、睡眠、情绪和个体的功能反应；

　　（9）考虑患者对治疗的关注和希望，包括介绍每种治疗药物的获益和不良反应。请患者参与治疗决策的制定，并了解患者对服用药物的依从性。

　　新型治疗药物

　　抗抑郁药：EMEA、FDA建议度洛西汀用于痛性神经病变。

　　抗惊厥药：EMEA、FDA、Japan建议普瑞巴林用于痛性神经病变。

　　α-硫辛酸：大量研究证据表明，α-硫辛酸是可以改善神经病变的药物。

　　对于药物治疗后疼痛不缓解的患者，下一步治疗方案是应该增加单药治疗剂量还是联合另一种推荐的药物呢？如调整为度洛西丁60mg+普瑞巴林300mg，还是调整为度洛西丁120mg或普瑞巴林600mg，这一问题目前还没有相关临床证据。

　　总结

　　糖尿病治疗应该关注糖尿病患者的神经病变或痛性神经病变。微血管受损是DPN的重要发病机制，中枢神经系统在慢性和持续性疼痛中起着重要的作用，疼痛会影响患者的认知功能、环境和情绪。中枢神经影像学检查加深了我们对糖尿病痛性神经病变的了解。控制血糖对1型糖尿病神经病变具有预防作用，但对2型糖尿病作用有限。对于症状的治疗必须依据每例患者的症状来调整方案，同时应该考虑针对失眠、焦虑和抑郁的治疗。为了减少不良事件发生，药物治疗的剂量必须达到有效剂量。