[访谈]胰岛素抵抗：糖尿病治疗的重要靶点

　　复旦大学附属中山医院胡予教授专访

　　《国际糖尿病》：目前认为中国患者的胰岛素分泌特点与西方人群不同，那么胰岛素抵抗在中国2型糖尿病的发生和发展中究竟起着什么样的作用？

　　胡予教授：糖尿病发生发展过程中的2个重要机制是胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗。而胰岛素分泌障碍是最为关键的一个机制，如果没有胰岛素分泌障碍则始终可保持血糖正常；然而随着生活水平的提高，胰岛素抵抗在糖尿病发生发展过程当中发挥的作用越来越大，胰岛素抵抗的存在使胰岛素分泌相对不足明显提前了。对于中国人而言，近年来生活水平极大的提高使中国胰岛素抵抗明显加重。另一个重要的特点是，与西方人群相比，我们的BMI相对较低，但有很多研究显示，中国人群在相对低的BMI下就出现比较严重的胰岛素抵抗，所以我们肥胖的诊断标准可能与美国人不同，美国人BMI>30kg/m2才称为肥胖，而我们的BMI>27kg/m2、甚至>25kg/m2可能就存在问题。如IDF有关代谢综合征的诊断，在亚裔人群中的诊断标准也不同，正因为中国人在低BMI时即可出现胰岛素抵抗。

　　《国际糖尿病》：流行病学调查显示，中国腹型肥胖的糖尿病患者并不少见，这类患者的胰岛素抵抗存在哪些特点，哪些是较为合适的治疗靶点？

　　胡予教授：尽管目前中国人BMI没有美国人那么高，但很多人都存在腹围增加的情况。有一位世界上著名的胰岛素抵抗专家曾经讲过，根据一个人的腹围可以判断这人是否存在胰岛素抵抗。腹围增加是胰岛素抵抗非常重要的一个特征，当然这一人群而言，他们改善血糖的空间也很大；消瘦的人群则与此不同，消瘦人群存在先天的胰岛素分泌障碍时，则其改善血糖的空间比较小。腹型肥胖的患者有很大自我改善的空间，比如少吃多运动等生活方式的改变对这类人群是很重要的。腹围减小后，可以明显改善胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的改善也可以减轻胰腺负荷，也使血糖明显改善；甚至于许多与胰岛素抵抗相关的因素，包括血压、血脂，也会随着腹围的减小或体重的下降而得到明显改善。

　　《国际糖尿病》：不同TZDs药物对于血脂代谢的影响是否一致，如何解释它们之间的区别？

　　胡予教授：罗格列酮、吡格列酮是目前市场上应用的2种TZDs药物。很长一段时间以来，罗格列酮在欧美的应用很少，而在我国没有明确禁用，FDA对其应用加了黑框。但是最近的RECORD研究显示，罗格列酮对心血管方面的影响为阴性，所以FDA对其应用有所开放。罗格列酮对心血管的不良作用令人担忧，而对于吡格列酮，人们观察到其对心血管方面的影响是正面的。临床试验显示，吡格列酮可以减少大血管事件的发生倾向。研究者分析，二者出现差异的原因有很多，其中重要的原因是这两种药物对血脂代谢的影响不同。吡格列酮可以降低甘油三酯、升高HDL-c、降低LDL-c，但是罗格列酮对甘油三酯及HDL-c不是正面作用，即这两种药物在血脂代谢方面的作用不同，这种不同可能是造成心血管方面作用不同的原因之一。尽管这两种药物都是PPAR-γ激动剂，但二者为什么会产生这种不同？有文献介绍，它们作用在PPAR-γ不同的位点上，或者是在不同的基因片段上的作用有所不同，可能是这种位点的不同造成二者在某些方面的作用差异。

　　《国际糖尿病》：老年糖尿病患者的降糖治疗十分注重患者的安全性问题，如何评价TZDs类药物在老年患者治疗中的安全性？

　　胡予教授：对于老年患者而言，安全性比血糖的达标更为重要。其中，我们非常关注低血糖反应，低血糖的打击会抵消降糖带来的很多益处。另外，体重也是老年人很重要的一项指标。老年患者往往合并有其他系统疾病，一人多病或一人多药，比如其心血管危险性更高，或者同时服用的药物可能与降糖药物发生作用。TZDs药物会给老年人带来很多益处：可以很好地维持β细胞功能、很少引起低血糖反应（比如与二甲双胍或其他类药物联用时低血糖较少）；但是颇受关注的是TZDs引起的水钠潴留，因为在老年患者中心衰或潜在心衰的人群较多。有心血管基础疾病的老年人可能存在我们没有注意到的轻度心衰。所以，这类人群应用TZDs时要非常关注水钠潴留和心功能情况。心功能III期、IV期的患者没有应用TZDs类药物的指征。另一方面，比较有争议的是TZDs有关骨折方面的影响，应用TZDs的患者可以观察到周围骨，即四肢外周骨而非中心骨的骨折风险增加。因此，骨折高危风险人群或确诊骨质疏松的患者要慎用这类药物。TZDs类药物其他方面的风险相对较低。

　　《国际糖尿病》：现在糖尿病患者的治疗强调早期干预，早期干预包含了哪些方面？它们对于T2DM患者具有怎样的意义？

　　胡予教授：目前指南还不提倡在全民范围进行糖尿病早期干预，但非常提倡在IGT阶段进行早期干预。实际上，IGT与早期糖尿病是一个连续的过程，只是我们人为地将切点放在某个数值上而把它们分开。临床上一旦出现血糖升高，则意味着β细胞功能不足以代偿胰岛素抵抗或机体对胰岛素的需求，在这种情况下，早期干预很重要的一个目标是延缓β细胞功能的进一步衰竭。在这个过程中，存在如DeFronzo教授提出的“八驾马车”等很多病理生理机制，治疗中多管齐下很重要，包括生活方式的干预，少吃多动、肥胖患者减重，药物辅助改善胰岛素敏感性。另外，虽然应用这些药物可能不会逆转胰岛β细胞功能，但可以延缓β细胞功能的进一步衰竭。最近ADA会议上DeFronzo教授团队的研究显示，二甲双胍、TZDs、艾塞那肽三联治疗可以延缓β细胞功能恶化的进展。虽然TZD类药物是胰岛素增敏剂，但很多研究显示，它能明显减慢β细胞功能的恶化，即较长时间地维持HbA1c在某一水平，使β细胞功能曲线平坦下降。DeFronzo教授认为，TZDs不仅是胰岛素增敏剂，还能发挥改善胰岛β细胞功能的作用，至少优于磺脲类药物。大部分糖尿病患者初期血糖水平尚可，在早期阶段使用低血糖反应少，同时又能够延缓疾病进展的药物可能是我们治疗中更为重要的目标，当然我们也要关注长期疗效。在这一阶段可能应用一种药物即能较好地控制血糖，但联合应用两种或三种药物可能对延缓β细胞功能衰竭的意义更大。