ADA2014年Banting奖讲座：肠道代谢信息的破译驱动治疗革新

　　传统的内分泌器官包括肾上腺、内分泌胰腺、甲状旁腺、垂体、甲状腺、性腺。肠道作为非典型内分泌器官，分泌许多激素，如胃抑素（gastricinhibitorypolypeptide）、胰高血糖素、Glicentin、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、GLP-2、oxyntomodulin等。1987年Drucker等就发现，GLP-1可刺激大鼠胰岛细胞系的胰岛素基因表达。后来发现，从蜥蜴中提取的exendin-4与人GLP-1具有53%的同源性，可模拟GLP-1的生物学作用，是GLP-1的受体激动剂。在GLP-1受体基因敲除小鼠中，血糖明显升高，提示了内源性GLP-1生理作用的重要性。2003年LiY等在小鼠模型中也发现，exendin-4可减少β细胞的凋亡。Yusta发现，GLP-1和GIP可减少内质网应激。总之，基础研究显示GLP-1对β细胞的作用包括恢复葡萄糖敏感的胰岛素分泌、诱导胰岛素生物合成、促进β细胞增生、减少β细胞凋亡和内质网应激。阻断基础状态下GLP-1受体信号可损伤胰岛素和胰高血糖素分泌、胃排空、β细胞存活和增生、对代谢应激的代偿性应答。

　　那么GLP-1到底是如何发挥作用的呢？目前的研究显示，GLP-1可作用于胰腺的GLP-1受体、增加胰岛素的分泌、减少胰高血糖素的分泌促进β细胞存活；也可直接或通过节状神经节作用于中枢神经系统，减少食物摄取、延缓胃排空、降低体重。

　　内源性GLP-1在体内极易被（二肽基肽酶-4）DPP-4降解，因此抑制DPP-4降解是糖尿病治疗的另一途径。基础研究显示，无论抑制DPP-4的活性还是敲除DPP-4基因，均可增加胰岛素、降低胰高血糖素、改善血糖控制。

　　胰高血糖素样肽-2（GLP-2）是胰高血糖素超家族中的一员，是一个含有33个氨基酸的多肽，与GLP-1一起由肠道L细胞所分泌，被DPP-4降解。GLP-2是小肠上皮细胞增殖、凋亡和营养吸收的一个潜在调节因子。GLP-2的受体是一个表达于胃肠道的七次跨膜G蛋白偶联受体。目前的研究显示，GLP-2可促进营养吸收，并且对肠道粘膜内层具有保护和修复作用。

　　目前已上市或正在开发的肠促胰素类药物有很多，如DPP-4抑制剂中的西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列他和吉格列汀（gemigliptin）。GLP-1受体激动剂主要有两类，一类是以GLP-1为基础的GLP-1受体激动剂，包括利拉鲁肽、度拉鲁肽（dulaglutide）、阿必鲁肽（albiglutide）、赛玛鲁肽（semaglutide）、他司鲁肽（taspoglutide）、超肽（supertide）；另一类是Exendin-4为基础的GLP-1受体激动剂，包括艾塞那肽、艾塞那肽周制剂、利司那肽（lixisenatide）和ITCA-650。

　　GLP-1也具有降糖外的作用，如对心脏、小肠和胰腺的作用。GLP-1受体信号的激活可以诱导胰腺量的增加，具体机制目前尚不清楚。在小鼠心肌梗死模型中，利拉鲁肽可增加小数的生存率。

　　Drucker教授最后总结道，肠促胰素类药物的前景乐观，未来，其是否可以治疗肥胖？防治糖尿病前期？治疗1型糖尿病？治疗儿童1型和2型糖尿病？对神经保护和神经再生有何作用？在炎症、银屑病、关节炎炎症性肠病和其他疾病中的潜在作用如何？对于这些问题，严格的基础和临床研究将进一步指明未来的方向，并评估这些可能治疗的获益风险比。这将需要基础科学工作者、制药企业、临床研究者和患者等共同努力。未来治疗糖尿病的药物应该是较少发生低血糖、较少减轻体重并且不需要频繁监测血糖的药物。