重塑早时相胰岛素分泌 改善餐后血糖控制

　　编者按

　　餐后高血糖不仅影响2型糖尿病（T2DM）患者血糖达标，且显著加剧血糖波动，增加血管病变风险及死亡风险。中国T2DM患者血糖谱以餐后血糖升高为主，严格控制餐后血糖尤为重要。餐后高血糖与早相胰岛素分泌缺失密切相关，瑞格列奈重塑早相，有效降低餐后血糖，是我国T2DM患者的理想口服降糖药。

　　控制餐后血糖具有多重意义

　　以往研究表明，仅空腹血糖控制良好而餐后血糖异常并不能保证整体血糖达标[1]。实际上，全天血糖状态绝大部分为餐后状态及餐后持续吸收状态[2]；餐后高血糖是影响患者整体血糖达标的主要因素之一。Woerle等[1]评估了空腹血糖及餐后血糖水平对T2DM患者整体血糖达标的意义，结果显示，仅空腹血糖达标（FPG≤5.6mmol/L）时，仍有36%的患者HbA1c不达标；而餐后血糖达标（餐后90minBG≤7.8mmol/L）时，仅6%的患者HbA1c不达标。该结果提示，严格控制餐后血糖或以餐后血糖为控制目标的治疗可增加T2DM患者血糖达标率。

　　餐后高血糖不仅影响整体血糖达标，而且是心血管事件和全因死亡的独立危险因素。DECODA研究[3]对亚洲5个国家的6817例30-89岁受试者（7.5%已诊断为糖尿病）进行长达5-10年的随访，结果显示，随着空腹血糖水平升高，全因死亡（P=0.81）和心血管死亡（P=0.83）风险无明显改变；而随着餐后2h血糖水平升高，全因死亡（P<0.001）和心血管死亡（P<0.001）风险均呈线性增加。该结果提示，对于亚洲人群，餐后高血糖是心血管病死亡风险的独立预测因素。

　　在我国，餐后血糖控制尤其重要，因为我国T2DM患者的最主要特点是餐后高血糖比例较高。流行病学研究显示，在我国新诊断T2DM患者中，单纯餐后血糖升高者占近50%，若加上同时存在餐后和空腹高血糖的患者，我国存在餐后高血糖的患者比例高达80%[4]。这种以餐后高血糖为主的血糖谱特点可能与中国T2DM患者胰岛β细胞功能的衰退更显著、且饮食结构多以碳水化合物为主有关。

　　我国糖尿病人群餐后血糖控制状态堪忧

　　2015年美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病医学诊疗标准》对非妊娠成年糖尿病患者的血糖控制目标做了部分调整：空腹血糖的控制目标从3.9-7.2mmol/L改变为4.4-7.2mmol/L；而餐后血糖控制目标维持不变，仍为<10.0mmol/L[5,6]。2013年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐血糖控制目标为：空腹血糖4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L[7]。国内外众多的糖尿病指南对餐后血糖控制均非常重视并给予明确的目标。

　　在餐后血糖的控制方面，我国糖尿病患者的现状堪忧。相关的糖尿病流行病学研究显示，在已诊断的T2DM患者中，餐后血糖水平分别为14.8mmol/L和15.9mmol/L，均远远高于中华医学会糖尿病学分会指南推荐的餐后血糖控制目标（<10mmol/L），表明我国T2DM患者餐后血糖控制欠佳（图1）[4]。如何缩短指南与现实之间的差距，是临床医生必须关注且亟需解决的重要问题。

　　瑞格列奈重塑早相，有效降低餐后血糖

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　　作用机制：瑞格列奈重塑早相，直击餐后

　　餐后血糖升高与早相胰岛素分泌缺失密切相关。进餐后早相胰岛素分泌主要是β细胞中已储存胰岛素的快速释放，对维持血糖稳态至关重要。当早相胰岛素分泌缺失时，会引起肝糖输出增加、外周葡萄糖摄取减少、胰高血糖素分泌及其升糖作用不受抑制，最终导致餐后高血糖。研究发现，T2DM患者在餐前接受外源性速效胰岛素（补充了早时相胰岛素分泌不足的缺陷）后可有效降低餐后血糖[8]，提示重塑早相是降低餐后血糖的主要策略。

　　瑞格列奈通过与β细胞上相应的受体结合来促进胰岛素分泌，其作用特点为“快开-速闭”模式，因而能模拟生理性早时相胰岛素分泌，快速降低餐后血糖。国内学者研究发现，T2DM患者接受瑞格列奈治疗后，其早相胰岛素分泌明显优于格列吡嗪和格列本脲（图2）。该研究表明，瑞格列奈与传统磺脲类促泌剂相比能更好地模拟生理性早相胰岛素分泌[9]。

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　　循证医学：瑞格列奈无论单药还是联合治疗均显著降低餐后血糖

　　瑞格列奈重塑早相，显著降低餐后血糖，同时降低空腹血糖和HbA1c。研究证实，瑞格列奈可使餐后血糖及空腹血糖均显著降低，HbA1c降低可达1.5%~2.0%[10,11]。基于中国T2DM人群的荟萃分析显示，瑞格列奈控制餐后血糖显著优于磺脲类（WMD：-1.23mmol/L，95%CI：-1.54～-0.91）及阿卡波糖（WMD：-1.13mmol/L，95%CI：-1.51～-0.75）[12]。

　　瑞格列奈无论单药治疗、还是与二甲双胍联用均可有效降低餐后血糖，且安全性良好，是我国T2DM患者较为理想的口服降低餐后血糖的药物。我国学者所进行的研究显示，在我国新诊断的以餐后血糖升高为主的T2DM患者（基线HbA1c>8.5%）中，瑞格列奈单独使用或与二甲双胍联合使用16周分别可使HbA1c较基线降低4.05%和4.51%，餐后血糖较基线下降6.60mmol/L和7.70mmol/L，空腹血糖较基线下降3.78mmol/L和4.80mmol/L（图3）；瑞格列奈单药或联合二甲双胍治疗的达标率（HbA1c<7.0%）分别为69.6%和78.9%；且单药或联合治疗降低HbA1c超过4%的同时均无重度低血糖事件发生[13]。

　　对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合瑞格列奈可进一步降低餐后血糖和HbA1c。Dimic等比较了二甲双胍联合瑞格列奈与联合长效磺脲类药物格列美脲的疗效和安全性，结果显示，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者联合瑞格列奈治疗3个月后，餐后血糖（-3.5mmol/Lvs.-1.84mmol/L,P<0.05）及HbA1c（-1.54%vs.-1.04%，P<0.05）下降幅度均显著优于联合格列美脲治疗[14]。

　　2015年Jennings等在Metabolism杂志上发表了一项新研究，探讨了新诊断T2DM患者早期联合治疗的有效性和安全性。44例新诊断T2DM患者接受二甲双胍+瑞格列奈+吡格列酮联合治疗，最长观察时间为14.83年，共观察261.08人年。结果显示，治疗3个月时，患者平均HbA1c水平从基线的11.43±2.3%下降到6.17±0.72%；治疗12个月时所有患者HbA1c<7.0%。在整个观察期中，患者低血糖风险小，仅发生1人/次临床显著低血糖[15]。该研究为瑞格列奈在新诊断T2DM患者早期联合治疗中的应用提供了新的依据。

　　结语

　　餐后高血糖对T2DM患者的血糖管理具有重要意义。中国T2DM患者餐后高血糖比例大，但控制欠佳，远未达到指南推荐的控制目标，临床医生应高度重视并积极采取措施以进一步改善餐后血糖的控制状况。从发病机制来看，早相胰岛素分泌缺失是导致餐后高血糖的主要原因之一。瑞格列奈重塑早时相胰岛素分泌，显著降低餐后血糖及HbA1c，无论单药还是联合治疗均可以有效降糖，是我国T2DM患者餐后血糖控制的理想药物之一。