糖尿病合并肾病之父与子

　　病例一：父亲

　　男性，90岁，因“糖尿病20年，血糖波动2个月”于2015年10月入院。

　　现病史：1994年11月因冠心病入院时查空腹血糖（FBG）5.9mmol/L，正常餐后2h血糖（2hPBG）9.5mmol/L，诊断糖耐量减低，给予饮食控制；1996年5月查体时FBG6.4mmol/L，馒头餐2hPBG12.1mmol/L，其后复查正常餐后2hPBG14.1mmol/L，诊断为糖尿病。饮食控制并先后服用二甲双胍0.5gtid，阿卡波糖50mgtid，维持至今；格列美脲3mgqd，近8年停服。2000年后多次查HbA1c在正常范围，2008年为5.5%，FBG4.62mmol/L、2hPBG7.2mmol/L，尿蛋白阴性。其后常外地居住未来我院就诊，自述半年前血糖有升高，近2月余FBG8mmol/L左右，2hPBG10~14mmol/L，来院复诊拟行糖尿病相关检查。

　　既往史：1977年后约10年间体重增加8kg，既往体重在65kg以内。

　　1979年诊断高血压，最高180/110mmHg，长期服药治疗，初期血压控制不稳定，2000年后控制较好，近期服用奥美沙坦20mgqd，非洛地平缓释片5mgbid，血压维持在120~145/65~75mmHg。

　　1987年查见高甘油三酯血症，最高3.5mmol/L，仅饮食控制。2005年查见血LDL-C3.48mmol/L，开始服用阿托伐他汀钙片20mg/日至今。

　　2003年查见高尿酸血症，未正规治疗，2007年曾有1次痛风发作，2008年后长期服用别嘌呤醇0.15~0.2g/日治疗，血尿酸基本控制在正常范围。

　　1991年因频繁心悸、胸闷，心电图提示心律不齐（频发室上性早搏）和多导联T波低平，诊断冠心病（稳定性心绞痛）、心律失常，长期服用扩张冠状动脉药物至今，未发生更严重心血管病变。

　　1994年因头痛、下肢无力就诊，查为小灶性脑出血，治疗后未遗留明显后遗症。2009年曾出现短期头昏、意识不清，诊断为短暂性脑缺血发作，治疗后未再发生。

　　家族史：儿子有糖尿病、糖尿病肾病Ⅳ期、高血压、高尿酸血症病史。

　　体格检查：2015年10月入院时查体：一般情况尚好，自行入院，行走略迟缓；身高172cm，体重65kg，BMI21.97kg/m2，腰围95cm；血压120/70mmHg，脉搏72次/分；意识清，答问切题，计算力尚可。无颜面、下肢水肿，心肺腹检查无特殊异常，四肢关节无畸形，活动正常，双下肢足背动脉搏动对称减弱，神经系统检查无阳性体征。

　　辅助检查：血液学检查：血常规检查均正常，HbA1c7.3%，FBG8.01mmol/L、2hPBG10.3mmol/L；空腹胰岛素8.71μIU/ml、2h胰岛素37.2μIU/ml；空腹C肽2.58ng/ml、2hC肽6.76ng/ml。肝酶均正常，血肌酐72μmol/L，尿素7.0mmol/L，尿酸416μmol/L，总胆固醇3.94mmol/L，甘油三酯1.74mmol/L，LDL-C2.18mmol/L，HDL-C0.79mmol/L；血钠146mmol/L，血钾3.59mmol/L。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）450mg/g，尿白蛋白定量1.876g/24h。眼底视网膜检查仅有眼底动脉硬化。调整降糖、降压药并辅用改善微循环（舒乐地特）药物后，ACR降至150mg/g。

　　病例二：儿子

　　男性，59岁，病例一之子。身高176cm，体重85kg。糖尿病史23年，病前5年体重达80kg，病后控制饮食加运动，体重曾降至74kg。后应酬较多饮食控制差，运动少，每日走路1~2公里。既往曾用二甲双胍+吡格列酮+格列奇特缓释片、二甲双胍+瑞格列奈+甘精胰岛素方案，后改为胰岛素为主治疗9年，其后体重增加11kg（腹型肥胖），近期为门冬胰岛素18U/早餐前、20U/中餐前、20U/晚餐前，甘精胰岛素28U/晚睡前。血糖很少能达到良好控制（HbA1c7.5%~10%），以空腹血糖高为常见，近期空腹血糖10~12mmol/L，餐后亦为10~12mmol/L，HbA1c7.9%~8.8%。查见蛋白尿4年，初查时为0.77g/d，经过增加厄贝沙坦用量，加用舒乐地特等药前2年ACR可维持在180~250mg/g逐渐加重，近期查尿蛋白2.6g/d，血肌酐110μmol/L，尿素8.0mmol/L。2年前眼底视网膜检查有散在微血管瘤和小出血灶，未予特殊治疗。颈动脉B超示数个小钙化斑。

　　高血压病史22年，初发现时血压130/90mmHg，前期控制欠佳，服药不规律，最高180/110mmHg。近5年较重视已服药治疗，近期服用硝苯地平控释片30mgbid，厄贝沙坦150mgbid，血压可维持在125~135/75~85mmHg之间。尚无明确心脑血管病变发生。

　　高甘油三酯、低HDL-C血症病史20余年，合并高LDL-C血症10余年，服用阿托伐他汀20mg/晚。LDL-C可控制在2.3mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L。

　　4年前查见血尿酸高于正常，在400~480μmol/L之间波动，无痛风发作史。间断服用别嘌呤醇50mg/日。

　　讨论

　　糖尿病等多代谢异常的个体聚集发生现象在我国十分常见，目前公认遗传易感性和环境因素促发是两大主要致病原因。尽管已有诸多致病基因的研究数据，但有关个体致病基因的确切定位还是未知数。从已有临床病例分析，宏观意义上，代谢性疾病发病的遗传因素包括影响各项代谢调节的能力以及组织脏器对代谢水平变化的承受能力。前者决定是否会发生代谢异常，后者决定代谢相关并发症是否发生及严重程度。

　　已有研究提示，在总体人群疾病的发病中，遗传因素占30%~40%，环境因素约占50%，本文提供的病例由于生活条件不同，遗传倾向导致父子共病，环境因素导致儿子比父亲罹患各项代谢异常的年龄明显提前（表1），且肥胖均是最先发生。由于血糖、血压总体控制欠佳，发生肾脏病变的年龄和程度也是儿子重于父亲。类似情况在我国很常见，也警示我们防治糖尿病等多代谢异常更应关注患者下一代的早期检诊，以控制和延缓这些疾病的发生和发展。

　　表1.不同代谢异常疾病诊断年龄（岁）

　　病例一在糖尿病诊断后能较长期良好控制血糖，尽管有早期高血压控制差合并心脑血管病变的背景，诊断糖尿病后出现蛋白尿（糖尿病肾病）的时间与病例二相同，但治疗后蛋白尿降幅优于后者。对老年糖尿病合并微量白蛋白尿的原因要综合分析，从我们的研究结果看，伴存高血压对肾脏的损伤更普遍（ClinExpMed.2015Jun9.[Epubaheadofprint]）。病例一的高血压病史更长，但后期血压控制尚好，已有大血管损伤所致心脑血管病变，无糖尿病视网膜病变，合并蛋白尿不除外综合因素影响，对控制血糖和改善肾脏微循环治疗反应好。病例二在控制尿白蛋白的治疗中疗效欠佳，除血糖控制欠佳外，还与胰岛素用量大、体重未能控制有关。在微血管病变的控制中存在“血管新生矛盾”（angiogenesisparadox）[LifeSci.2013;92(22):1037-45.]，医源性高胰岛素血症也将加重糖尿病肾病和视网膜病变的发展。调整治疗可加用二甲双胍1.5~2.0g/日，有条件辅用肠促胰素类制剂（GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂），以减少胰岛素用量，减轻体重。两例患者的肾功能指标尚在同龄正常范围，目前还不急于改用非肾脏排泄的口服降糖药。

　　预防合并症及脏器保护的重要措施是尽早、良好的控制各项代谢异常。UKPDS等研究中所看到对新诊断2型糖尿病患者早期严格控制血糖将会留存良好的“代谢记忆”，为长久获益打下良好基础。本文两例患者前期血糖、血压控制欠佳，后期管理较严，尤其是高龄老年患者，病变相对稳定。血压和LDL-C基本控制在达标范围，可继续管理。

　　高尿酸血症在两例中的发生和影响并不相同，病例一发病较早且有1次痛风发作，后期管理尚好。病例二是在检出尿蛋白异常前后发生，与肾脏损伤有一定关系，其后在正常水平上下波动，无痛风发作。已知高尿酸血症并不仅是痛风的病因，也是肾脏损伤和大血管病变的独立危险因素。对存在多代谢异常的患者，需要采取饮食+降尿酸药物治疗，以尽可能达到正常范围内。