胰岛素原/胰岛素比值在糖尿病基础及临床研究中的意义

　　编者按：

　　胰岛素原/胰岛素比值是评估β细胞功能受损程度的一项简单实用指标，其升高对预测糖尿病发病风险具有重要价值。第六届海西糖尿病论坛上，北京大学第三医院洪天配教授从评估β细胞功能及糖尿病发病风险、研究糖尿病病因学及发病机制、评估糖尿病治疗学三大方面入手，解析了胰岛素原/胰岛素比值在糖尿病基础及临床研究中的意义。

　　评价胰岛β细胞功能的方法有胰岛素分泌脉冲分析、高糖钳夹试验、静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、标准餐刺激试验、联合刺激试验（胰升糖素＋葡萄糖＋精氨酸）、稳态模型评估方法（HOMA-β）和胰岛素原/胰岛素比值。

　　胰岛素的生物合成，首先翻译为单链结构的前胰岛素原，继之在粗面内质网中被信号肽酶所裂解、去除信号肽后转变为单链结构的胰岛素原，最后在高尔基体中胰岛素原经过剪切后转化为双链结构的胰岛素，并释放出C肽，胰岛素原剪切过程主要依赖于两种激素原转化酶（PC）——PC1/3和PC2。

　　评估β细胞功能及预测糖尿病发病风险

　　健康成人中，仅在餐后有一小部分胰岛素原释放入血。在β细胞功能失调早期，仅胰岛素分泌时相异常，胰岛素分泌量正常，此时机体胰岛素原的分泌与健康人类似。随着疾病进展，机体对胰岛素的需求增多，但胰岛能通过增加β细胞总量、提高β细胞分泌能力来代偿，保证足量的胰岛素分泌，该阶段血浆胰岛素原水平仍能维持正常。当疾病进一步恶化，机体对胰岛素的需求急剧增多，此时为满足需求，机体强迫没有完全合成的胰岛素释放入血，导致胰岛素原水平升高。最终，β细胞功能衰竭，机体失去合成胰岛素的能力，此时无论胰岛素还是胰岛素原的水平均显著降低（图1）。

　　研究发现，血浆胰岛素原浓度随糖耐量恶化程度而升高，在2型糖尿病（T2DM）组最高，糖耐量减低组次之，血糖正常组最低。RoderME等发现空腹胰岛素原/胰岛素的比值与胰岛β细胞的最大释放能力成反比。HaffnerSM等的研究亦证实，空腹胰岛素原水平及胰岛素原/胰岛素的比值升高早于T2DM发生，并且二者能够预测T2DM的发生。IRAS队列研究提示，胰岛素原可预测5年后T2DM发病风险，PI/C肽较PI/I预测T2DM风险的价值更大。ZelleDM等的肾移植后新发糖尿病研究显示，胰岛素原可预测糖耐量正常个体的移植后糖尿病风险。

　　研究糖尿病病因学和发病机制

　　与胰岛素抵抗相比，胰岛β细胞功能障碍与易感基因变异的关系更为密切（图2）。易感基因变异不仅与糖尿病风险增加有关，还与胰岛素原/胰岛素比值升高相关。在T2DM遗传学研究中，胰岛素原/胰岛素比值是定义β细胞功能障碍表型的一个重要指标。日本人群的GWAS研究显示，定位于染色体11p13-p12上的PAX6基因可能是东亚人群发生T2DM的易感基因。洪教授团队的研究发现，PAX6杂合突变患者存在负荷后高血糖，此类患者PI/TI比值升高早于血糖增高。动物研究显示，Pax6m/+小鼠中PI/TI比值升高也早于血糖增高。究其机制，PAX6可直接上调PC1/3表达，从而增强胰岛素原剪切，进而调节葡萄糖代谢。因此，胰岛素原/胰岛素比值升高在PAX6基因突变个体中是一个特异性的表型特征，其出现早于高血糖的发生。

　　美国DPP研究表明，TCF7L2rs7903146TT基因型增加糖尿病发病风险。台湾大学研究发现，rs7903146T等位基因增加华人糖代谢异常发生风险。StolermanES等的研究显示，TCF7L2基因变异与胰岛素原/胰岛素比值升高相关。另有研究发现，TCF7L2基因敲减或过表达不影响PC1/3和PC2水平；TCF7L2基因敲减使葡萄糖刺激的胰岛素分泌丧失。可见，TCF7L2rs7903146T等位基因不仅与T2DM发病风险增加相关，还与胰岛素原/胰岛素比值升高相关。但是，该比值增高只是β细胞功能障碍的标志，而不是一种特异性病理生理改变。

　　评估糖尿病治疗学作用

　　很多降糖药可降低T2DM患者的胰岛素原/胰岛素比值（图3），但其机制在多数情况下尚不清楚。研究发现，与二甲双胍及TZD等传统降糖药相似，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂均可降低T2DM患者的胰岛素原/胰岛素比值，但该效应究竟是特异性（药物对胰岛素原剪切的直接作用）还是继发性作用（继发于其降低血糖、减轻β细胞负荷过度的作用）尚不清楚。

　　洪教授团队的研究显示，在T2DM小鼠和离体培养的小鼠胰岛β细胞中，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可改善胰岛素原剪切，上调胰岛β细胞PC1/3的表达（图4），从而降低胰岛素原/胰岛素比值，且其作用依赖于GLP-1受体及其下游的cAMP以及PKA信号通路而非Epac2。这无疑为以GLP-1为靶标的药物在T2DM治疗中可直接改善胰岛β细胞功能提供了新证据。

　　总结

　　胰岛素原/胰岛素比值是评估β细胞功能受损程度的一项简单实用指标，该比值升高对于预测糖尿病发病风险具有重要价值。易感基因变异不仅与糖尿病发病风险增加相关，而且与胰岛素原/胰岛素比值升高相关，该比值升高在PAX6突变个体中是一个特异性表型，而在TCF7L2变异个体中似乎不具有特异性。许多降糖药物可降低T2DM患者的胰岛素原/胰岛素比值，其机制在多数情况下尚不清楚，GLP-1受体激动剂通过直接上调胰岛素原剪切而降低该比值。