糖尿病足溃疡分子机制与周围血管病变研究进展

　　编者按：

　　糖尿病下肢动脉病变（LEAD）具有起病隐匿、症状不明显、进展快、多节段分布、手术效果差、截肢和死亡发生风险高的特点，严重影响糖尿病患者的健康状况。目前我国糖尿病LEAD亟待规范化治疗。在中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会第四届学术会议暨新疆维吾尔自治区中西医结合学会内分泌专业委员会2016年年会上，东南大学附属中大医院杨兵全教授从创面愈合机制出发，详细介绍了糖尿病足溃疡分子机制，并描述了我国目前的糖尿病周围血管病变特点和治疗现状，并就前列地尔的药理机制和药效做了详细介绍。

　　创面愈合的病理生理过程和分子机制

　　创面愈合的病理生理过程包括止血、炎症反应、增生、重塑四个阶段。第一阶段血管收缩，血小板聚集、血栓形成；第二阶段白细胞浸润，形成炎症，控制感染；第三阶段肉芽组织、纤维组织、血管、上皮增生，细胞外基质胶原蛋白合成；第四阶段胶原纤维交错排列，伤口收缩，疤痕成熟。

　　与急性愈合相比，慢性愈合存在感染、生物薄膜形成；表皮增生、上皮形成停止；慢性炎症；成纤维细胞衰老；血管再生受损；纤维蛋白袖、氧屏障形成；基质金属蛋白酶升高等异常现象。

　　糖尿病足溃疡的分子机制

　　糖尿病具有高血糖、慢性炎症、微循环/循环功能障碍、缺氧、自主神经和感觉神经病变、神经肽信号功能受损等特点，通过炎症反应阶段大量的中性粒细胞浸润、巨噬细胞表型改变、增多的促炎症反应细胞因子，增生阶段内皮机能障碍、血管形成缺陷、成纤维细胞增生和迁移水平下降，角蛋白分化迁移水平下降、生长因子作用水平下降、重塑过程中基质金属蛋白酶升高而影响创面愈合。

　　多种生物因子表达水平的改变影响糖尿病足溃疡愈合。其中较重要的改变概括如下：PDGF降低，影响伤口愈合过程，减少骨折愈合；KGF降低，愈合速率下降；IL-8升高，增强免疫反应，延续炎症状态；mir-146降低，增强免疫反应，延续炎症状态；SDF-1α降低，降低愈合速度，血管生成缺陷；MMP升高，异常的ECM分解，可能的TGF1β降解；Hif1-α降低，可能的血管生成缺陷；RANKL升高，受影响的RANKL/OPG比值，可能的骨吸收增加；TNFα升高，纤维母细胞凋亡增加；组织蛋白酶D升高，异常的胶原蛋白分解；miRNA-503升高，创面难愈。

　　中国糖尿病周围血管病变特点

　　在我国，糖尿病足主要病因是神经缺血性溃疡、局部缺血性溃疡、神经性溃疡；糖尿病患者LEAD高发；患病率随年龄及糖尿病病程延长而增加，男性患者发病率可能比女性稍高；糖尿病截肢患者七成以上伴有LEAD。起病隐匿、症状不明显，但进展快，呈多节段分布，手术效果差，截肢和死亡发生风险高，常合并糖尿病神经病变。

　　NorgrenL等人的研究发现，间歇性跛行患者5年后生存率为70%左右、10年后变成40%~50%，重症肢体缺血患者生存率更低。另有研究显示，ABI评分越低，则无事件生存率越低。

　　糖尿病LEAD的主要病因是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化是累及全身血管的渐进性过程，可能会同时导致不稳定性心绞痛、心肌梗死、缺血性卒中/TIA、严重的下肢缺血、心血管死亡等过程。

　　在高血糖、血脂异常和胰岛素抵抗等因素的共同作用下，多重作用机制导致了糖尿病患者的下肢动脉疾病的发生与进展（图1）。这种病理改变在诊断糖尿病时就已发生，并随血糖控制状况和病程进展而加重，直至诊断LEAD。

　　糖尿病周围血管病变的治疗

　　我国糖尿病LEAD亟待规范化治疗，可从以下方面做出努力：①一级预防：防止或延缓LEAD的发生，包括纠正不良生活方式，戒烟，限酒，控制体重，严格控制血糖、血压、血脂；②二级预防：缓解症状，延缓LEAD进展，可使用抗血小板药物，他汀类药物，ACEI，血管扩张剂（前列地尔、贝前列素钠、西洛他唑、沙格雷酯、丁咯地尔、己酮可可碱等）及抗凝药物治疗；③三级预防：血运重建，降低截肢和死亡发生率。

　　2013版《中国2型糖尿病防治指南》推荐应用扩血管、改善微循环药物，如前列腺素E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱和盐酸沙格雷酯等，治疗外周动脉疾病，以改善患者下肢缺血症状以及降低心脏病发作、卒中、截肢和死亡的风险。

　　其中，前列地尔治疗可增加下肢动脉直径，提高动脉血流量，显著提高糖尿病LEAD患者的ABI；改善患者溃疡、疼痛症状，降低截肢率或死亡率。

　　小结

　　糖尿病足病有着复杂的调节因素，糖尿病足溃疡的分子机制调节异常复杂。了解细胞因子、表观遗传学和microRNAs在足溃疡中的角色有助于临床诊疗的决策。研究诸如干细胞治疗、基因治疗等新型治疗方法的分子机制，可能是糖尿病足未来的发展方向。糖尿病周围血管病变是糖尿病足病最重要的危险因素之一，前列地尔能从多方面改善血管病变，从而缓解糖尿病周围血管病变的症状和进展。