妊娠期甲状腺毒症的诊疗

　　编者按

　　妊娠期的生理变化会对甲状腺产生影响，15%妊娠女性存在不同程度甲状腺功能异常；而母体甲状腺功能异常尤其是妊娠期甲状腺毒症会危及孕妇和胎儿。2016年7月30日，在第十九次全军内分泌代谢病学术大会上，南京军区福州总医院徐向进教授从妊娠期生理变化对甲状腺的影响谈起，就妊娠期甲状腺毒症的诊疗做了专题讲座，重点探讨了妊娠期甲亢治疗所需注意的问题，解析了孕妇TRAb滴度的临床意义，并就临床医生所关注的胎儿和新生儿甲亢及Graves甲亢哺乳期治疗问题做了专业指导。

　　徐向进南京军区福州总医院

　　妊娠期生理变化对甲状腺的影响

　　妊娠对甲状腺功能影响很大，反之母体甲状腺功能异常对妊娠过程和胎儿也会带来不良后果。15%的妊娠女性患有不同程度的甲状腺功能异常，包括妊娠期甲状腺毒症、临床甲状腺功能减退（甲减）、亚临床甲减（SCH）、低甲状腺素血症（低T4血症）以及甲状腺功能正常单纯甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性。妊娠期生理变化对甲状腺有显著影响（图1）。

　　HaradaA等研究发现，人绒毛膜促性腺激素（HCG）的促甲状腺激素作用导致了血清促甲状腺素（TSH）的降低，这种变化在妊娠8~12周最明显，使血清TSH水平往往低于普通人群的下限水平（0.4mIU/L）。MandelSJ等的研究表明，妊娠期血清TSH、TT4和FT4的正常参考范围不同，因此应确定妊娠期特异性的（特别是妊娠早期的）正常参考范围。

　　妊娠期甲状腺毒症概述

　　目前，国内外均出台了妊娠甲状腺毒症相关指南，如2011版ATA指南、2012版CSE指南以及2015版ACOG指南。妊娠期甲状腺毒症患病率约为1%，其中临床甲状腺功能亢进（甲亢）及亚临床甲亢患病率分别为0.4%和0.6%。妊娠期甲状腺毒症的病因涉及Graves病、妊娠性甲亢综合征（SGH）及其他（甲状腺功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等）。其中，Graves病占比达85%。相关指南推荐，若孕早期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲状腺毒症可能，应进一步测定FT4、TT3、TRAb及TPOAb水平来明确诊断。

　　妊娠不同阶段，甲状腺功能指标的参考值不同（表1）。以TSH为例，受血清中hCG对甲状腺刺激的影响，在正常妊娠的前半期血清TSH低于非妊娠期参考范围。因此，妊娠早期血清TSH值降低但FT4正常时并不提示甲状腺功能异常。在妊娠的后半期，可参考非妊娠人群的TSH下限。将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可用来诊断妊娠期甲亢，或使用妊娠期特异的血清TSH、FT3及FT4的正常参考值来诊断。

　　根据实验室检查及临床表现，临床医生可明确妊娠期甲状腺毒症的病因进而实施针对性治疗。对血清TSH<0.1mIU/L、FT4>妊娠特异参考值上限的妊娠女性，只有排除SGH后才能诊断Graves病。SGH一般孕8~10周发病，常伴有心悸（休息时心率可>100次/分）、腹泻、怕热多汗、皮肤潮红及皮温增高；孕妇在食欲好、进食多的情况下体重不能按孕周增加；脉压常>50mmHg。实验室检查可见血清FT4及TT4升高，血清TSH降低或不能测及，甲状腺自身抗体阴性。另外，SGH常与妊娠剧吐密切相关。与SGH相比，Graves病则具有眼征、甲状腺肿大、Graves病史及甲状腺自身抗体阳性等特殊表现。

　　妊娠期甲亢治疗需关注的问题

　　妊娠期甲亢的治疗原则是既要控制甲亢发展，又要确保胎儿正常发育，安渡妊娠及分娩期。SGH发病与胎盘分泌过量hCG有关，故以支持及对症治疗为主，对合并剧吐者应控制呕吐，纠正脱水电解质紊乱；因该类患者一般在孕14~18周血清甲状腺激素可恢复至正常，故不主张抗甲状腺药物（ATD）治疗。在SGH与Graves病鉴别诊断困难时，可短期使用ATD。与SGH不同，Graves病甲亢不易缓解，故需应用ATD治疗。

　　就妊娠期甲状腺毒症患者的怀孕问题，指南推荐，已患甲亢的女性最好在甲状腺功能恢复正常后考虑怀孕，以减少妊娠不良结局。就Graves病女性而言：①若TRAb滴度较高但计划在2年内怀孕，应选择甲状腺手术切除治疗；②131碘消甲治疗前48小时需做妊娠试验，核实是否怀孕以避免131碘对胎儿的辐射作用；③甲状腺手术或131碘消甲治疗后6个月方可怀孕。对于接受ATD治疗的拟怀孕女性而言，甲硫咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）均对母亲和胎儿有风险，MMI有致胎儿畸形风险，故怀孕前要停用MMI，改换PTU。

　　就妊娠期甲亢的ATD治疗而言，指南推荐妊娠早期优选PTU，妊娠中晚期优选MMI，不推荐ATD与LT4联合用药。妊娠期监测甲亢控制的指标首选血清FT4，控制目标是使血清FT4接近或轻度高于参考值上限。应用ATD治疗者，治疗起始阶段应每2~4周、达到目标值后应每4~6周监测1次FT4和TSH；不推荐将血清TT3作为监测指标。此外，因ATD可通过胎盘屏障，为避免对胎儿的不良影响应使用最小剂量来实现控制目标。另外，从自然病程来看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后会逐渐改善，故妊娠中晚期可减少ATD剂量。

　　就妊娠期甲亢手术治疗而言，原则上不采取手术治疗甲亢；其适应证为对ATD过敏、需大剂量ATD才能控制甲亢及患者不依从ATD治疗。若确定需手术，最佳时间为妊娠中期。手术时应测定孕妇TRAb滴度以评估胎儿发生甲亢的潜在风险；推荐使用β受体阻滞剂或短期碘化钾溶液做术前准备。

　　孕妇TRAb滴度的意义

　　对Graves病甲亢或既往有Graves病病史的孕妇，应在妊娠22~26周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助。TRAb滴度是Graves病活动的标志，其升高常提示有并发症发生（图2）。监测TRAb滴度对及时诊治Graves病至关重要。妊娠期间若母亲有活动性甲亢、放射性碘治疗病史、曾在妊娠期行甲状腺切除术治疗甲亢或分娩甲亢婴儿的病史应进行TRAb监测。

　　胎儿和新生儿甲亢及Graves甲亢哺乳期治疗

　　Graves病妊娠女性的胎儿和新生儿甲亢患病率约为1%，通常于妊娠中期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。对于存在高滴度TRAb的孕妇需从孕中期开始监测胎儿心率，行超声检查胎儿的甲状腺体积；新生儿甲亢的症状及体征通常在出生后10天左右出现，对具有甲亢高危因素的新生儿应密切监测其甲状腺功能。一旦出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT4、T3及T4增高和TSH降低即可诊断新生儿甲亢，需进一步进行ATD、碘剂及其他支持对症处理。

　　就甲亢哺乳期治疗而言，指南认为哺乳期适量服用ATD是安全的。鉴于PTU存在肝脏毒性，应首选MMI（安全剂量为20~30mg/d），且宜在哺乳后服用。

　　总结

　　妊娠期甲状腺毒症危及孕妇和胎儿，积极的诊断和治疗可有效控制孕妇及胎儿的不良结局。国内有条件的医院和妇幼保健部门应对妊娠早期女性开展甲状腺疾病筛查。