胰岛素分泌的细胞信号和其临床意义

2017-03-31 来源：idiabetes 标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：葡萄糖诱导的胰岛素分泌（GIIS）是胰岛素分泌的主要机制，也是β细胞中的葡萄糖代谢的先决条件。GIIS主要涉及触发途径和代谢放大途径两大途径。

　　胰腺β细胞的胰岛素分泌在维持葡萄糖稳态中发挥了至关重要的作用，胰岛素分泌受损是糖尿病的发病机制和病理生理学基础，也是糖尿病治疗的重要靶点。

　　葡萄糖诱导的胰岛素分泌（GIIS）是胰岛素分泌的主要机制，也是β细胞中的葡萄糖代谢的先决条件。GIIS主要涉及触发途径和代谢放大途径两大途径。触发途径中，葡萄糖代谢所致的ATP浓度增加可关闭ATP敏感的K通道（KATP通道），开放电压依赖性的钙离子通道促进钙离子内流从而导致胰岛素颗粒出胞。代谢放大途径中，葡萄糖代谢可通过激活除ATP外的其他代谢信号放大触发通路的作用，但人们目前对其机制知之甚少。KATP通道的关闭对GIIS及降糖药物磺脲类药物诱导的胰岛素分泌而言至关重要。1995年，我们发现，KATP通道由两个亚基组成，它们分别是Kir6.2和磺脲类药物受体SUR1。这一发现对我们认识胰岛素的代谢调节具有重要意义，并促使我们有了很多重要的基础及临床研究发现（如这些亚基的功能突变缺失可导致持续婴儿期低血糖及高胰岛素血症，其激活突变是永久性新生儿糖尿病的原因之一）。上述亚基突变还可导致暂时性新生儿糖尿病、晚发型糖尿病、糖尿病伴发育迟缓及癫痫等。因此，接受胰岛素治疗的、因KATP通道突变所致的糖尿病患者可能选择口服磺脲类药物治疗会更好。

　　除GIIS外，神经激素放大的胰岛素分泌也对胰岛素分泌的正常调节至关重要。大部分激素及神经递质是通过G蛋白耦联受体（GPCR）介导的信号通路[包括cAMP、二酰甘油（DAG）、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）等]来调节胰岛素分泌的。胃肠激素如由肠内分泌细胞分泌在进餐后所释放的葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）可通过胰腺β细胞中的cAMP信号通路促进胰岛素分泌。肠促胰素葡萄糖依赖性作用的发现为最近以肠促胰素为基础的降糖药物的研发铺平了道路，目前这类药物已经在世界范围内得以应用。我们开展的KATP通道研究发现，可与SUR1相互作用的cAMP结合蛋白cAMP-GEFII（即Epac2）可蛋白激酶A（PKA）依赖性地介导cAMP诱导的胰岛素颗粒出胞作用。一直以来，人们认为cAMP是通过PKA依赖性的机制诱导胰岛素分泌，这一发现揭示了cAMP的新作用，明确了Gs蛋白耦联受体信号与胰岛素颗粒出胞相关联的信号通路。现在我们知道，肠促胰素/cAMP信号可通过Epac2依赖性机制及PKA依赖性机制促进胰岛素的分泌。此外，我们发现，Epac2是磺脲类药物的直接作用靶点，这揭示了磺脲类药物除了影响KATP通道外的新作用机制，进一步加深了我们对磺脲类药物作用的认识，有助于我们更好地应用这类药物来治疗糖尿病。近期，我们发现，β细胞在葡萄糖代谢中通过苹果酸/天冬氨酸穿梭所产生的谷氨酸可作为肠促胰素/cAMP诱导胰岛素分泌的关键信号，其可将葡萄糖代谢与胰岛素颗粒出胞时的肠促胰素/cAMP作用相关联。这一发现让我们对2型糖尿病时肠促胰素诱导的胰岛素分泌受损有了更深的认识，有助于我们探寻肠促胰素治疗无反应的糖尿病患者之新治疗方法。