糖尿病肾病个体化防治——从蛋白尿到组学

　　编者按：

　　慕尼黑当地时间2016年9月13日，第52届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，旨在表彰在糖尿病并发症组织病理学、发病机制及其防治领域有突出贡献者的CamilloGolgi奖授予丹麦哥本哈根大学、奥胡斯大学、Steno糖尿病中心PeterRossing教授。作为欧洲糖尿病肾病研究组主席，Rossing教授一直致力于糖尿病微血管及大血管并发症的研究，他在获奖演说中对糖尿病肾病个体化防治做了深入解析。他强调，个体化治疗有助于优化疗效、减少不良反应、改善预后；相关工作需由单纯关注蛋白尿转向从组学角度进行干预，并亟需探寻新靶点及新治疗。

　　从蛋白尿入手预防糖尿病肾病

　　糖尿病是肾损害的主要危险因素，糖尿病肾病是糖尿病的一种严重并发症，可带来极大的健康及经济负担，对其防治不容忽视。

　　鉴于蛋白尿是2型糖尿病（T2DM）死亡的独立危险因素，且终末期肾病风险随白蛋白尿减少而降低，既往将尿白蛋白作为评估糖尿病患者肾脏预后的重要指标、改善糖尿病肾病患者预后的重要干预靶点以及预测治疗效果的重要评估指标。糖尿病肾病基于蛋白尿的预防策略，主要是应用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂。虽然IRMA-2等研究显示，RAS阻断剂可降低T2DM患者肾病发生风险，但RENAAL研究却显示，即使T2DM患者采用RAS阻断剂氯沙坦进行了治疗，仍有很多会发生肾脏并发症（图1）。这提示，单纯从蛋白尿入手防治糖尿病肾病是不够的，亟需探寻糖尿病肾病防治的新靶点及新方法。

　　糖尿病肾病的新型标志物及治疗

　　醛固酮可通过与肾脏连接小管及皮质集合管中的盐皮质激素受体（MR）结合促进钠的重吸收及钾的排泄来维持钠钾平衡及血压控制，故有望作为糖尿病肾病防治的新靶点。有研究发现，与未发生醛固酮逃逸者相比，出现醛固酮逃逸的1型糖尿病肾病患者GFR降幅更显著；醛固酮受体拮抗剂Finerenone可剂量依赖性地减少合并蛋白尿的T2DM患者白蛋白尿，为以MR为靶点防治糖尿病肾病提供了证据支持。

　　近年来，随着对糖尿病肾病相关生物标志物及危险因素研究的不断深入，人们开始积极探索这些新型生物标志物对糖尿病肾病的防治价值。汇总相关研究可见，未来糖尿病肾病的干预靶点将实现多元化，可涉及血压、蛋白尿、血糖、糖基化、生长因子、膳食蛋白摄入、吸烟、尿酸、维生素D及炎症等方面（图2）。

　　研究显示，白蛋白水平主要反映肾小球损伤情况，而反映近段肾小管损伤的u-LFABP、u-NGAL及u-KIM1或可作为预测糖尿病肾病风险的新指标；维生素D及帕立骨化醇也可减少糖尿病肾病患者的尿蛋白；尿酸水平可预测T1DM患者向大量白蛋白尿的进展，正进行中的PERL研究将为以尿酸为靶点防治糖尿病肾病提供直接证据支持；GLP-1类似物利拉鲁肽可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）及尿白蛋白排泄率（UAER）；SGLT2抑制剂可通过作用于TGF减轻肾小球高滤过。

　　组学研究可为糖尿病肾病的防治提供新视角并开拓新天地。其中，蛋白组学研究有助于我们更好地认识糖尿病肾病的病理生理机制，识别高危患者，监测疾病进展，评估治疗效果和发现新治疗靶点。CE-MS具有较高的分离能力和敏感性，是非常有用的蛋白组学分析工具。目前，人们已经创立了基于蛋白组学分析结果的风险评分，并正开展探索性试点研究探讨其对糖尿病肾病的防治价值。

　　糖尿病肾病的个体化防治

　　从传统角度来说，糖尿病肾病需要从UACR、eGFR、HbA1c、血压、血脂、吸烟、体力活动、饮食等方面入手，根据患者具体情况，个体化、全方位干预；基于组学的干预理念则为糖尿病肾病防治提供了更多靶点（图3）。

　　从组学角度防治糖尿病肾病

　　RENAAL研究亚组分析显示，ARB类药物对糖尿病患者肾脏结局的影响会受ACEID多态性的影响。这提示，就糖尿病肾病防治而言，基因与治疗之间存在一定交互作用。从组学角度而言，糖尿病肾病的防治需要具备系统生物学理念，首先从人体及动物研究获取组学相关数据，结合相关文献建立数据库，然后进行生物信息学研究、创建计算机模拟模型，通过进一步人体研究及动物实验验证，从而发现新治疗靶点或风险分层方法（图4）。

　　因此，从单纯针对蛋白尿，转向从组学角度入手，针对多种潜在靶点进行全方位干预，有助于实现糖尿病肾病的个体化防治，真正实现精准医疗，为适宜患者实施正确治疗，从而优化干预效果、预测患者对治疗的反应及降低不良事件发生风险。

　　在本届EASD会场，《国际糖尿病》记者有幸采访到了第31届CamilloGolgi奖得主PeterRossing教授，与我们分享其对临床医生感兴趣的糖尿病肾病相关问题的见解。

　　4:04

　　PeterRossing教授采访

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　　《国际糖尿病》：

　　eGFR和UAER被认为是糖尿病肾病的晚期生物标志物，早期标志物有哪些？

　　PeterRossing教授：

　　我们以及其他人开展的研究已表明，在糖尿病肾病的极早期阶段似乎就存在一些新型标志物，这令人兴奋，因为有了新型标志物，可及早对患者进行干预，越早干预，效果越好。我们开展了一项尿液中肽模式的工作，发现有273种肽。这是一种复杂的蛋白组学风险模式，在发生微量白蛋白尿之前大约5年，它就会发生异常或水平升高。这意味着，在发生蛋白尿之前，可提前5年发现异常，此时肾功能可能仍正常。所以，这是一种令人感兴趣的新型标志物。我们的研究也发现，尿液中检测到的一种结合蛋白也是潜在标志物。另一种有前景的早期新型标志物是血液中的TNF受体。