2型糖尿病胰岛素治疗方案的选择

　　糖尿病目前是一个高患病率的慢性疾病，严重危害人类的健康。流行病研究显示2010年全球成年患者约2.85亿（6.4%），2030年将达到4.39亿（7.7%）［1］。其中我国20岁以上糖尿病患者为9240万（9.7%），已经成为全球糖尿病患者最多的国家，其中2型糖尿病(T2DM)患者占绝大多数［2］。研究发现T2DM患者发病时胰岛细胞功能仅剩50%，并且随着糖尿病病程的延长而进行性下降［3］（图1）。

　　这种病理生理特点使T2DM患者早期即需要胰岛素的干预治疗，而早期胰岛素干预会更好地保护胰岛β细胞功能，使糖尿病病情得到缓解［4］。除此之外，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等已经表明，严格的血糖控制对于患者是有获益的［5-6］。另外，相对于口服药的固定使用次数及最大剂量，胰岛素没有明确的剂量和次数限制,所以无论是餐前还是餐后血糖均可以应用胰岛素将患者的血糖降至目标值。这也使得胰岛素明显比其他药物降低血糖的作用强大，使其成为T2DM患者胰岛功能衰竭时的最终治疗方案。2013版美国内分泌医师协会（AACE）指南建议糖化血红蛋白（HbA1c）＞7.5%就可以考虑起始基础胰岛素治疗，而HbA1c＞9.0%可行胰岛素强化治疗；口服药物应用3个月不达标（HbA1c＜6.5%）可加用胰岛素治疗［7］。但比较遗憾的是，DIGAMI-2研究、T2DM分流血管成形术血运重建调查试验(BARI-2D)研究以及最近的甘精胰岛素初始干预转归（ORIGIN）研究均未显示出胰岛素治疗有明显的心血管保护作用［8-10］。

　　一、胰岛素种类及治疗方案

　　自1922年被应用于临床，胰岛素已由动物胰岛素发展至重组人胰岛素及胰岛素类似物。目前临床上胰岛素及类似物按作用时间长短分为：速效、短效、中效、长效，另外还有预混胰岛素［11］（表1）。正是由于胰岛素的多样，才使我们可以选取多种的胰岛素治疗方案，从而满足不同糖尿病患者的需要。所有这些治疗方案均是在模拟生理胰岛素分泌的情况，差异只是模拟的程度和关注点不同［12］（图2）。目前常用的方案有：1次/d或2次/d的基础胰岛素，基础+餐时胰岛素，餐时胰岛素，1次/d、2次/d、3次/d的预混胰岛素等。

　　胰岛素对血糖谱的影响与临床医师选用何种胰岛素有很大关系。1次/d或2次/d的基础胰岛素可以更好地控制空腹血糖，基础+餐时胰岛素的强化治疗可以控制空腹、餐后血糖同时升高的患者，而预混胰岛素则介于两种方案之间［12］（图3）。此外，我们还可以通过皮下胰岛素注射泵持续输注小剂量胰岛素，来精细地调整血糖，以满足部分脆性糖尿病患者的需要。而以上这些，均是任何一种药物所无法比拟的。所以，胰岛素是对多种降糖药物治疗效果不理想患者的唯一选择。

　　二、胰岛素治疗的现状

　　国内自1923年2月开始使用胰岛素治疗糖尿病［13］，至今已有90余年，但国内胰岛素的使用情况却不容乐观。一项纳入了国内城市地区80407例T2DM胰岛素治疗患者的横断面调查显示，调查对象的HbA1c达标率(<7.0%)仅为27.0%［14］。而另外一项针对国内城市地区T2DM口服药物治疗患者的研究显示，纳入的97315例T2DM患者［病程(5&plusmn;4)年］中，HbA1c达标率为35.1％(34154例)。并且随着治疗药物种类的增加，平均HbA1c呈上升趋势，血糖达标率均呈下降趋势（单药、双药、3种药物和4种及以上药物联合治疗患者中，血糖达标率分别为40.6％、33.7％、27.0％和24.5％）［15］。HbA1c达标率虽均不理想，但除4种及以上药物联合治疗的患者外，HbA1c达标率口服药均优于胰岛素治疗。是口服药较胰岛素能更好地控制血糖吗？答案是否定的。分析发现，研究中胰岛素治疗患者平均病程(6.74±4.31)年，起始人胰岛素治疗时平均病程为(3.75±3.33)年，因口服降糖药疗效不佳而改用起始人胰岛素治疗者占84.6%［14］。而另一项纳入了4847例T2DM口服降糖药物疗效不佳而起始人胰岛素治疗的国内研究显示，起始胰岛素治疗时HbA1c为(9.6±2.1)％，糖尿病病程为(7.94±6.13)年；起始胰岛素使用比例最高为预混人胰岛素(38.1％)，其次为预混胰岛素类似物(31.3％）、基础胰岛素（10.1%)、基础+餐时（7.0%）。治疗16周后HbA1c降幅为2.3％，HbA1c<7.0％的达标率为43.2%［16］。可以看出我国胰岛素治疗的患者明显比口服药治疗的患者病程更长，胰岛细胞功能更差，多为口服降糖药物疗效不佳者。而口服药物控制不佳的情况下，HbA1c平均为9.6%起始胰岛素治疗，明显高于我国指南7.0%的要求。提示我们临床工作中起始胰岛素治疗过晚，往往是患者胰岛细胞功能衰竭后才开始起始胰岛素治疗，这样就会使患者更长时间暴露于高糖毒性的环境中，从而进一步加重胰岛细胞功能衰竭和糖尿病并发症的产生［17-18］。

　　三、胰岛素治疗的影响因素

　　影响胰岛素起始治疗的因素往往是多方面的。研究显示尽管糖尿病患者对胰岛素治疗的态度因地区不同而存在差异，但对心理性胰岛素抵抗是普遍存在的［19］。国内研究显示患者错误认识的首位为“只有病情严重时才使用胰岛素，开始胰岛素治疗意味着以往治疗是失败的”；而拒绝胰岛素的首要原因是“担心自己操作不了，怕麻烦”，其次为“担心不良反应、害怕疼痛和害怕成瘾”等［20-21］。而另一方面，医疗工作者则会考虑胰岛素引起的体重增加及低血糖风险。美国的一项调查显示有2/3的医师认为胰岛素起始应用是糖尿病患者阶梯化治疗过程中最困难的步骤［22］。同时在我国当前的医疗环境下，患者对医师的不信任、低血糖可能引起的医患纠纷、额外的注射技术教授过程，也均会阻碍胰岛素的起始治疗。以上各方面因素往往最终促成医患间达成使用口服药物的“默契”。

　　而即使起始了胰岛素治疗，患者能否认真贯彻下去也还是一个问题。另外，患者对胰岛素注射技术的掌握程度、自我血糖的监测、自我调整胰岛素的技能也在很大程度上决定了最终的治疗效果。所以胰岛素治疗绝非简单的事情，需要患者及医护人员多方沟通及配合完成，这远较口服药物复杂。

　　四、选择何种胰岛素治疗方案

　　正如前面描述的那样，胰岛素治疗方案繁多，选择合适的胰岛素治疗方案成为摆在临床医师面前无法回避的问题。目前用于T2DM起始治疗的方案主要是基础胰岛素治疗以及预混胰岛素治疗，而强化治疗方案往往用于更严重的情况。国外为期3年的4T研究显示，起始预混胰岛素治疗与起始基础胰岛素治疗相比，降糖效果及低血糖事件的发生率均无明显差异［23］。但近期国外Meta分析显示，起始基础胰岛素治疗似乎较起始预混胰岛素治疗有一定优势［24］。而国内的现况调查发现，起始基础胰岛素的比率（10.1%)明显少于预混胰岛素的比率(69.4％)［16］。针对胰岛素使用患者的调查发现，餐时胰岛素+基础胰岛素、餐时胰岛素、基础胰岛素和预混人胰岛素的构成比分别为3.06%、3.78%、3.40%和89.80%［14］。可见我国的T2DM患者以预混胰岛素治疗为主。考虑可能与我国饮食结构易造成餐后血糖升高，以及我们起始胰岛素治疗晚，单用基础胰岛素已无法完全控制血糖等因素相关。

　　胰岛素治疗的费用因使用胰岛素的种类和剂量不同而有很大不同。目前胰岛素类似物的价格明显高于人胰岛素，而动物胰岛素则价格低廉。但由于动物胰岛素容易产生抗体及药物过敏等不良反应，目前已很少使用。胰岛素类似物与人胰岛素降糖能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面则更具优势。

　　此外，胰岛素方案的选择还受患者体质、饮食结构、作息时间等因素的影响，应尽量做到个体化，为每个患者选择合适的胰岛素治疗方案。

　　综上所述，我国胰岛素治疗起始明显晚于指南要求，造成胰岛素治疗患者血糖达标率低。应本着早起始、早获益的原则，排除实际工作中的种种不利因素，尽早起始胰岛素治疗。而现阶段胰岛素及胰岛素治疗方案繁多，每种治疗方案均有自身的特点，我国的T2DM患者以预混胰岛素治疗为主。我们应尽量做到个体化，为每个患者选择合适的胰岛素治疗方案。