糖尿病合并风湿性疾病的发病机制与临床研究

　　糖尿病是一组以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病。随着人们生活水平的提高、人口的老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，严重影响人们的健康，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。风湿性疾病是一种主要侵犯关节、肌肉、骨骼及肌腱、韧带、滑囊、筋膜等软组织，并可累及内脏的全身性慢性疾病，其给社会和患者家庭带来的沉重医疗负担也越来越受到重视。研究结果显示很多糖尿病患者合并不同程度且进行性加重的骨骼肌肉病变，但有关的基础和临床研究鲜见报道。现已经发现糖尿病对累及软骨、骨、韧带和肌腱等结缔组织病的发展和转归有重要影响。了解糖尿病对结缔组织新陈代谢的影响机制，可延缓疾病的发展，有利于预防和治疗。鉴于此，作者对糖尿病患者合并发生风湿性疾病的机制及其与骨关节炎（osteoarthrifis，OA）、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、腕管综合征、弥漫性特发性骨质增生症（diffuseidiopathicskeletalhyperostosis，DISH）等疾病的关系进行综述。

　　糖尿病合并风湿性疾病的发病机制

　　糖尿病患者体内血糖升高，一方面通过多种途径产生大量氧自由基，导致组织细胞损伤；另一方面原本就存在于体内结缔组织中的许多长半衰期蛋白质在高糖环境中与葡萄糖发生糖化反应，生成晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs不仅可以直接影响细胞和组织功能，参与疾病的产生，也可以通过与特异受体结合来改变蛋白质和细胞功能，导致机体的病理变化。关节炎与非酶糖基化有关，对北美印第安人一个种群的研究发现，类风湿关节炎与免疫球蛋白IgG的晚期糖基化修饰有关（IgG-AGEs），而且能产生抗IgG-AGEs抗体的患者病情往往更严重。另外，沉积的AGEs还介导单核/巨噬细胞的趋化性，增强单核细胞穿过内皮细胞的游走能力并刺激白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的分泌，从而发挥病理生理作用。

　　一些介体如醛糖还原酶以及山梨醇代谢途径的改变对结缔组织的作用虽然不很明显，但它们可能对导致器官衰竭有一定的作用。这些因素的改变是否与糖尿病患者的高感染率以及伤口不易愈合有关，尚待进一步研究。虽然糖尿病患者结缔组织的生理学改变已经有证可循，但是这些改变对临床诊治的影响有待进一步研究。

　　糖尿病合并风湿性疾病的临床研究

　　骨关节炎

　　OA是成人患病率最高的关节炎之一，常与糖尿病并发。已有研究结果显示，持续高血糖引起体内多种蛋白质非酶促交联键作用，由此可形成晚期糖基化终末产物，它们可能在以0A为特征的关节软骨病变中起重要作用，但糖尿病与OA之间是否存在关系尚缺乏直接临床证据。

　　由于肥胖是糖尿病和OA的共同危险因素，所以对这2种病并存的流行病学研究存在困难。Dahaghin等对糖尿病、高血压等因素是否对肥胖者患手OA有关进行了研究，结果显示这些因素在肥胖和手OA之间没有相关性，但发现血红蛋白氧亲和力的升高而导致的组织缺氧可能是引起OA的原因，在肥胖、糖尿病和高血压患者中血红蛋白氧亲和力都有不同程度的升高。糖尿病和血红蛋白氧亲和力的升高多发生于55-62岁人群，在相对年轻的糖尿病患者中仅有少数血红蛋白氧亲和力升高，故还需对此进行更深入的研究，以探究糖尿病是否是OA的危险因素。

　　糖尿病的合并症——周围神经病可增加患者过早患有OA或患侵袭性OA的危险。Shakoor等清晰地描述了膝关节炎和下肢震动感觉阈值降低之间的联系。

　　糖尿病也可以影响0A的疗效和预后。Meding等观察了糖尿病对膝关节置换术的影响，无论是术前还是术后，糖尿病患者的关节疼痛程度均较剧烈，x线的改变也不一致。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者，特别是胰岛素依赖者深部组织感染的风险以及复发率均会升高；术后关节功能恢复也不佳。Habib等发现在关节腔内注射醋酸甲泼尼龙很容易引起血糖水平的升高。但上述问题均无定论，尚需进一步研究。

　　类风湿关节炎

　　很多糖尿病患者并发RA，国外有研究亦已证实二者的相关性，Liao等对1419例RA患者和l674例非RA受试者进行的病例对照研究结果显示，1型糖尿病与RA患者有相关性（OR=4.9），尤其是与抗CCP抗体阳性患者之间明显相关（OR=7.3），且PTPN22等位基因的表达与是否抗CCP抗体阳性RA患者合并1型糖尿病有关，PTPN22等位基因表达低的患者OR值较低。而2型糖尿病与RA无相关性。提示RA患者合并1型糖尿病的部分原因可能是PTPN22等位基因的表达，且PTPN22等位基因可能是上述2种疾病的共同发病机制之一。

　　有研究表明RA自身免疫反应导致的胰岛β细胞受损是RA患者2型糖尿病发病率明显升高的主要原因，且TNF-α抑制剂在治疗RA时可能会提高胰岛素的敏感性从而降低并发2型糖尿病的风险。Antohe等对l587例未合并糖尿病的RA患者进行研究，其中522例应用了TNF-α抑制剂，TNF-a抑制剂治疗组患者随访时间平均为44.9个月，对照组为37.1个月。最终共91例患者合并糖尿病，其中TNF-a抑制剂治疗组16例，对照组75例，发生率分别是8.6‰和17.2‰，提示TNF-α抑制剂治疗RA可使合并糖尿病的风险降低51%。RA可合并糖尿病，某些治疗RA的药物能不同程度地影响糖代谢从而增加RA合并糖尿病的危险，但合理用药，如应用TNF-α抑制剂可以降低其危险。

　　腕管综合征

　　腕管综合征是由于正中神经在腕管内受到压迫与刺激而产生的相应临床症状。任何能使腕管内容物增多、增大或使腕管容积缩小的因素均可导致本病。糖尿病会引起脂质增加等代谢异常，从而导致神经纤维周围结缔组织的增生及纤维化，最终引起肌腱结构的变化。以上述理论为依据，有学者提出了糖尿病可能导致腕管综合征的假设。Stamboulis等研究证实糖尿病患者合并无症状腕管综合征的概率较高，无症状腕管综合征主要依据电生理诊断，在100例糖尿病患者中无症状腕管综合征的发生率为28%。Mondelli等发现，1995年至2006年6871例糖尿病门诊患者中腕管综合征的发生率为6.6%。故腕管综合征是糖尿病周围神经病的主要表现之一。

　　弥漫性特发性骨质增生症

　　DISH的特征是脊椎韧带骨化以及椎体之间出现大的桥接骨赘。虽然此病的病理生理学仍然不为人知。但已知肥胖、高脂血症、高尿酸血症、高血压病、高胰岛素血症以及糖尿病可能是DISH的相关危险因素。Mader等经过长期调查发现糖尿病是DISH的危险因素之一。有研究者对胰岛素样生长因子、生长激素以及胰岛素等能促进骨生长的糖敏感因子的血药浓度给予关注。Pavelkovfi等证实DISH与2型糖尿病有关，且DISH与生长激素、类胰岛素样生长因子及其结合蛋白也有关。Denko等发现体重指数超过28kg/m2的DISH患者血清胰岛素水平较高，但生长激素或胰岛素样生长因子-1水平不高。Atzeni等¨引研究结果揭示DISH患者的血清保护性基质蛋白（如黏蛋白）水平降低。Sarzi-Puttini等也证实包括黏蛋白在内的基质蛋白血清水平的降低，且证实DISH与高体重指数、高尿酸血症和糖尿病有关。

　　晶体性关节炎

　　晶体性关节炎是1种或1种以上的晶体沉积于关节或关节旁组织而导致局部炎症的一类关节病，沉积的晶体大部分属于无机盐晶体，特别是钙盐晶体。也包括大分子蛋白质在内的其他晶体。导致这些晶体沉积的原因各不相同，部分继发于机体的某些内分泌代谢疾病，关节炎只是临床表现的一部分；部分则与关节外伤、退行性变和原有的炎性反应有关，但对于病因的研究仍然没有定论。

　　痛风是尿酸盐结晶沉积引起的急性或慢性炎性反应，是由于嘌呤代谢障碍，尿酸盐积沉于软骨、关节和皮下组织等处日久形成的“痛风石”。高尿酸血症是痛风形成的必要条件。也是血脂和非血脂性心血管疾病的危险因素，它们共同组成代谢综合症。2型糖尿病属于代谢综合症的一种，所以糖尿病和痛风很可能有关系。肾功能不全是糖尿病的常见合并症，也是痛风的原因之一。提示糖尿病和痛风有一定联系。Herndndez-Cuevas等对407例痛风合并代谢综合症患者的研究发现，90%的患者首次急性痛风发作均发生于代谢综合症诊断之前，其中15%的患者诊断为糖尿病。

　　慢性焦磷酸钙关节病与慢性焦磷酸钙沉积有关。基于小样本病例研究发现，糖尿病可能是双水焦磷酸钙沉积的潜在危险因素。但尚需以大规模人群为基础进行研究以明确它们的关系。

　　另有研究表明，一些肌肉骨骼症状可能也与羟基磷灰石类结晶相似的磷酸钙晶体有关。类似的钙化过程也发生在糖尿病患者血管以及DISH患者脊柱韧带上。但糖尿病导致韧带钙化的机制还不得而知。据推测，高糖以及高胰岛素水平所致代谢的改变可能导致结缔组织的结构变化，后者是病理性钙化的基础。Gohr等从成人肌腱中提取出一种基质小泡并进行的研究发现，在钙化性肌腱炎中，细胞外基质的改变起了重要作用，不仅晚期糖基化终末产物可能被包含其中，而且活性氧、蛋白多糖的硫酸化作用以及转谷氨酰胺酶的促钙化作用同样可能导致钙化。即糖尿病导致的代谢因素的改变最终促成了肌腱的钙化。

　　夏科关节病

　　夏科关节病也称神经关节病，以在受累关节感觉缺失的情况下出现的关节半脱位、脱位以及骨折为特征，是糖尿病的严重合并症之一。早期往往被误认为是一种急性炎性反应，因此常被误诊为骨髓炎、痛风或是损伤，并依此进行治疗，可能会因此延误病情，从而发展为有严重关节畸形的慢性关节炎，后期还可能合并难治性皮肤溃疡，偶尔还可能导致截肢。

　　夏科关节病是源于反复的微小创伤，还是源于微血管病造成的骨营养不良，亦或是与交感神经张力改变有关，目前还不太清楚。但是如果把具有夏科关节病的糖尿病患者作为一个群体，那么这个群体比其他糖尿病患者具有更高的发病率和死亡率。

　　肌腱炎

　　糖尿病患者肌腱炎的发生率较高，肌腱炎能引起疼痛、活动受限、肌腱断裂以及粘黏性关节囊炎，以肩部和手部最易受累。1项来自芬兰的研究证实了胰岛素依赖型糖尿病是肩袖肌腱炎的一个重要危险因素，其相对危险性是正常人的8.8倍。由于腱鞘内纤维组织增生，糖尿病患者手部的屈肌腱鞘炎也很常见，患病率估计为10%一20%。研究发现，腱鞘炎及其治疗方法可能影响糖尿病的控制。众所周知。鞘内注药治疗手部屈肌肌腱炎的疗效甚佳，但同时糖化血红蛋白的水平也会因此而升高，即血糖会因鞘内注药而升高。虽然缺乏高质量的流行病学研究，但目前认为肌腱断裂可能与糖尿病有关。另外，糖尿病可能还是使用氟喹诺酮致相关肌腱断裂的附加危险因素。

　　糖尿病患者的韧带比正常人硬且厚，导致30%一60%的肌腱炎并发糖尿病的患者残疾。以前大部分的研究工作集中于糖尿病患者的上肢，有研究显示，与仅有骨关节病的病人相比，患有骨关节病的糖尿病患者的髌韧带活动障碍的例数在增加。这些发现提示糖尿病患者肌腱的生物力学发生了改变，同时也证实跟腱长度的减少和厚度的增加可能与夏科关节病、糖尿病足的深溃疡以及被迫截肢有关。