2016中国糖尿病研究亮点（七）

　　糖尿病、肾脏糖盐排泄及血压升高的机制研究

　　糖尿病病人的高血压管理，对于降低心血管事件的风险至关重要，低钠饮食也一直是控制高血压的重要饮食推荐。因此，许多指南都建议2型糖尿病患者降低钠的摄入量[1]。但是，目前降低钠摄入的潜在获益依然还有争议。亦有证据表明，减少钠摄入可能会增加糖尿病患者的心血管和全因死亡率[2]，而高糖摄入可能比高盐饮食对血压影响更大。糖尿病状态下，钠摄入与血糖稳态之间确切的相互作用尚不明了。

　　肾在葡萄糖过滤和再吸收中具有关键作用。连接钠摄入和葡萄糖糖转运的关键因子是肾脏近端肾小管细胞的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）。在高糖条件下，肾近端小管通过增加SGLT2的活性，提高其重吸收葡萄糖和钠的能力[3]。选择性SGLT2抑制剂可以改善糖尿病病人的血糖控制并轻微降低血压[4]。PPARγ激动剂被广泛用于治疗2型糖尿病，但其水钠潴留的副作用限制了其在临床的应用。PPARδ在各组织器官均有表达，包括脂肪组织和肾脏。在糖尿病小鼠模型中，使用激动剂激活PPARδ可表现出一定的肾脏保护作用。此外，PPARδ激动剂增加脂肪的脂联素表达，脂联素显示出对心脏代谢失调有多重有益作用。然而，目前仍不清楚PPARδ是否可以调节肾脏的钠处理和葡萄糖转运。

　　第三军医大学的祝之明教授团队的最新研究表明，高钠摄入选择性激活PPARδ受体，进而提高下游的脂联素水平，进而影响SGLT2受体的活性。脂联素通过在转录水平抑制SGLT2的活化，最终调节钠摄入和血糖稳态的关系。相关论文已发表在2016年4月12日的CellMetabolism杂志[5]。

　　研究人员首先发现，在正常小鼠中，通过高钠饮食可以引起肾周脂肪组织PPARδ的表达增高。然后通过利用脂肪特异的PPARδ敲除小鼠，发现高钠引起的尿钠增高是PPARδ依赖性的。进一步研究发现，高钠摄入可以降低小鼠肾皮质SGLT2的表达，但是在PPARδ敲除小鼠中并没有发现这种现象。

　　有研究证实PPARδ激活剂会增加脂联素的表达，脂联素在心血管代谢方面有多种保护作用。本研究证实了，脂联素mRNA并不在小鼠肾脏组织中表达，而是来源于外周循环脂联素的捕获。进一步研究表明，高钠摄入引起脂联素水平升高；在PPARδ敲除小鼠中，该作用降低。同时利用PPARδ的激活剂和抑制剂，进一步证实，PPARδ参与高钠摄入引起的脂联素增加。

　　细胞和动物实验发现，加入脂联素Acrp30蛋白可引起SGLT2表达水平的下降。这种作用在PPARδ小鼠中同样存在。证实脂联素对SGLT2的作用是非依赖PPARδ的。同时，该研究也发现，脂联素对SGLT2的抑制作用主要是在转录水平上。然而，在脂联素敲除小鼠中，PPARδ激动剂并不能抑制SGLT2的作用，也不能对尿钠和尿糖的排泄产生影响。同样，在脂联素敲除小鼠中，高钠摄入对SGLT2的抑制作用也消失了。

　　另外，研究发现，在糖尿病小鼠中，高钠摄入引起的尿钠排泄增加作用明显被干扰。其机制是由于糖尿病小鼠中，SGLT2的表达水平增加所致。通过对临床糖尿病人的研究，发现病人尿钠排泄水平与血糖或者HbA1c呈负相关。然而，糖尿病病人的血清脂联素水平与空腹血糖和HbA1c并无关系，仅与尿钠排泄水平有显著的正相关。

　　目前普遍认为对糖尿病病人高血压的控制，在降低心血管发病率和死亡率方面起着关键作用。因此很多指南也推荐2型糖尿病患者降低钠的摄入。尽管如此，钠摄入的降低仍存在争议性，并且一些研究认为降低钠摄入可以增加心血管和全因死亡率。在本项研究中，祝教授团队发现高钠摄入条件下，PPARδ/脂联素/SGLT2通路在调节钠和血糖稳态之间关系的独特作用。该研究有望为患有高血压且钠摄入多的糖尿病患者提供新的管控方法。