降糖效果说翻就翻？

　　发病机制复杂疾病不断进展－糖尿病治疗需要「多管齐下」

　　内分泌医生很可能会有这种疑惑：我们已经有了这么多种可供选择的2型糖尿病治疗药物，为什么还需要新的治疗方法?

　　糖尿病作为一种具有多种发病机制共同作用的进展性疾病，根据目前所知，至少有8种机体异常促成了高血糖的发生，称之为糖尿病发病机制的「罪恶八重奏」（见图1）［1］。这意味着在不同的个体，有众多不同的因素在促进2型糖尿病的发生发展，且这些因素在病情进展的不同阶段起着不同程度的作用。因此，针对病情进展不同时期的不同因素，我们需要不同的治疗方法以及多样化的联合治疗方式。

　　目前现有的降糖药物大部分依赖胰岛素产生作用。主要包括胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂，但这些药物仅适用于胰岛功能较好的患者。现实情况是，β-细胞功能的减退和胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病发生发展的始终，胰岛素依赖途径的治疗方式随着治疗时间的延长常常无法维持良好的降糖效果，导致「继发性失效」。

　　因此，我们仍然需要在胰岛素依赖途径之外寻找新的治疗靶点，才能实现多机制、全病程的疾病干预。

　　非胰岛素依赖途径－全程优化降糖效果

　　在「罪恶八重奏」中，过量的葡萄糖在肾脏重吸收是直到最近才被认识到的促进糖尿病患者高血糖发展的重要病理生理学机制之一。在正常生理状态下，机体肾小球每天滤过的葡萄糖约180g［2］，其中超过99%的葡萄糖都将在肾小管被重新吸收。肾脏对血糖稳态的这一调节机制主要依赖分布于肾小管上皮细胞上的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2）来实现。SGLT-2是一种高效低亲合力的葡萄糖转运蛋白（GlucoseTransportProteins,GLUT蛋白），主要分布肾脏近曲小管S1和S2段，能重吸收90%经肾小球滤过的葡萄糖［3］。2型糖尿病患者的肾小管细胞SGLT-2表达和和摄糖能力较正常人相比增加［4］，超常量的葡萄糖被重新吸收入血，使患者血糖维持在一个较高的水平。

　　通过抑制SGLT-2的葡萄糖转运，增加肾糖排泄是一种全新的糖尿病治疗策略。乍看之下，这种增加尿糖的糖尿病治疗方法似乎与常理相悖。但正是这种新颖的非胰岛素依赖降糖机制，让SGLT-2抑制剂具备了其它类型降糖药所没有的独特优势，不受胰岛细胞功能的限制。目前常用的降糖药物大多依赖胰岛素途径发挥作用，SGLT2抑制剂提供独立于胰岛素的降糖新途径，可以与各类降糖药物配伍，机制互补，加强降糖疗效。作为全球首个获批上市的SGLT-2抑制剂，达格列净拥有迄今最为完善的临床研究数据。从相关临床研究数据汇总情况来看，不管是单药还是联合治疗，达格列净均显示出卓越的降糖疗效，且几乎没有低血糖的风险（见图2）［5-10］。

　　同时，由于不依赖β细胞功能，不增加胰岛素分泌或改善其抵抗，即使胰岛功能衰竭仍可有效改善血糖水平，这意味着SGLT-2抑制剂可以在糖尿病发生发展的全过程都能发挥作用，而且甚至有望成为1型糖尿病的治疗手段。[11]

　　减重降压多重获益－助力糖尿病综合管理

　　而SGLT-2抑制剂的非胰岛素降糖途径优势不仅仅体现在血糖控制方面。由于葡萄糖肾脏排泄的增加，在整体上造成了机体能量的负平衡，从而患者体重得以减轻（见图3）［16,20－25］，且减重效果主要源于体内脂肪含量的减少［12］。

　　SGLT-2抑制剂使肾脏排泄葡萄糖增加，同时伴随的Na+丢失所产生的渗透性利尿作用将有助于患者血压的控制［13］。达格列净的临床汇总数据显示：达格列净单药或联合治疗能够有效降低患者血压，最大血压降幅达6.66mmHg［14－19］。

　　目前中国2型糖尿病管理指南除了强调血糖控制目标的达成以外，同时要求注重微血管和大血管危险因素的控制，对血糖、减重、血脂、血压进行综合管理。SGLT－2抑制剂独特的非胰岛素依赖降糖途径所产生的卓越降糖疗效以及减重、降压作用所带来的多重临床获益，将有助于糖尿病综合管理目标的实现。