糖尿病与心力衰竭：致命的交叉点

　　已有多项研究提示，糖尿病患者心力衰竭（心衰）发生率显著高于非糖尿病患者，且心衰患者中普遍存在胰岛素抵抗、糖代谢异常等问题。因此，心衰是糖尿病患者不容忽视的重要临床问题。而降糖药物的心血管安全性也是近年来的关注焦点。2015年10月第26届长城国际心脏病学会议/亚太心脏大会的血糖论坛“糖尿病与心衰”专题中，中国医学科学院北京协和医院严晓伟教授和河北省人民医院郭艺芳教授围绕这一专题的主题，报告了相关研究进展。

　　糖尿病患者的心力衰竭：被忽视的临床问题

　　糖尿病与心衰：致命的交叉点 严晓伟教授指出，糖尿病与心衰是相伴而行的“杀手”，二者有共同的危险因素，心衰患者中普遍合并高血糖，糖尿病患者中的心衰患病率也很高。Gilbert RE等在2015年发表于Lancet的文中指出，糖尿病和非糖尿病患者的心衰风险随年龄增加而增加，且糖尿病患者的心衰风险一直高于非糖尿病患者。VALUE研究发现，糖尿病患者的心衰风险并不低于心肌梗死。DIABHYCAR研究表明，合并心衰的2型糖尿病（T2DM）患者首次入院后1年左右的死亡率显著高于无心衰的T2DM患者（36.4% vs. 3.2%）。多种作用机制导致了高血糖增加心衰风险（图1）。

　　然而，心衰患者如合并糖尿病，预后更差。SAVE、VALIANT和CHARM研究结果均发现，糖尿病患者心衰入院率约为非糖尿病患者的2倍。SOLVD研究显示，合并糖尿病的心衰患者的生存率显著降低。一项对48项研究中64个心衰风险预测模型的综述性研究，旨在确认与心衰风险最相关的预测因子，结果发现，糖尿病是心衰死亡的强预测因子。

　　从降低心衰风险看糖尿病患者的血糖控制策略 2015年发表的一项纳入14项降糖药物心血管安全性研究涉及95 502例糖尿病/糖尿病前期患者的荟萃分析表明，降糖治疗对心衰的影响不同于主要不良心血管事件（MACE）。McMurray JJ于2014年发文强调，心衰入院是一种常见的影响糖尿病预后的重要心血管并发症；一些降糖药物有明确的增加心衰风险证据，这也应被看作是对心血管预后的不良影响；我们有理由相信，心衰应该是新型降糖药物心血管预后评估的重要组成部分。

　　从降低心衰风险来看，糖尿病患者的血糖控制策略应坚持的原则包括适度降糖、不增加体重。UKPDS研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）每降低1%，新诊断T2DM患者的心衰风险降低16%。Gilbert RE等对ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究不同强度降糖方案与心血管风险的荟萃分析结果显示，强化降糖或许可降低心肌梗死风险，但并未降低心衰风险。Aguilar D等的回顾性研究发现，血糖水平与心衰死亡之间存在U型曲线关系，即血糖控制水平中等的死亡率最低，低血糖和高血糖的死亡风险较高且相当。一项荟萃分析表明，糖尿病患者的心衰风险与体重增加相关，体重每增加1 kg，心衰风险增加7.1%。

　　小结 糖尿病患者的心衰风险高于常人。发生心衰的糖尿病患者、合并糖尿病的心衰患者的生存率均显著降低。降糖药物的心衰风险应得到与其他MACE同等重视。无论是否合并心衰，糖尿病患者的血糖控制均应遵循适度降糖、不增加体重及心衰风险的原则。

　　降糖药物心血管安全性：心衰亚组

　　糖尿病患者选择血糖控制策略的原则 郭艺芳教授讲到，2015年发表的《糖代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊断和治疗指南》强调，心衰是降糖药物心血管安全性的重要考虑因素之一。总体而言，降糖药物需要有较好的心血管安全性，不会增加心血管疾病（CVD）风险。有研究发现，降糖药物可能主要通过引发水钠潴留、低血糖和增加体重诱发或加重心衰。因此，从降低心衰风险来看，不引起水钠潴留、适度降糖及不增加体重是糖尿病患者选择血糖控制策略所应坚持的原则。

　　不同降糖药心衰风险相关研究发现  从作用机制来说，传统的磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类药物（TZDs）以及较新的GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂类药物，其发挥作用的最终机制均依赖于胰岛素（直接或间接增敏、促泌）；二甲双胍、α糖苷酶抑制剂及SGLT-2抑制剂的作用不直接依赖胰岛素途径而发挥降糖作用。降糖药的作用机制不同，对心血管结局试验及心衰的影响可能有所不同。

　　1.胰岛素依赖的降糖药：Nichols GA等的回顾性研究显示，胰岛素治疗显著增加T2DM患者的新发心衰风险。近年来的多项研究发现，TZDs可能增加T2DM患者的心衰或心血管死亡风险。一项荟萃分析在127 555例患者中比较使用磺脲类、TZDs或DPP-4抑制剂治疗的心衰风险，发现接受磺脲类治疗的患者心衰入院风险最高（P=0.014）。NAVIGATOR研究显示，那格列奈不增加糖耐量减低患者的心衰入院风险。另外，胰岛素、TZDs、磺脲类和格列奈类药物易引发低血糖和体重增加，且前两者还可导致水钠潴留而诱发心衰。从降低心衰风险来看，这4类药物不符合糖尿病患者血糖控制策略的要求。

　　ELIXA研究是首项发布的GLP-1受体激动剂心血管安全性研究，结果显示利西拉来不增加T2DM患者的心衰入院风险。SAVOR-TIMI 53研究及EXAMINE研究分别观察到沙格列汀及阿格列汀不增加MACE风险，但前者显著增加T2DM患者的心衰入院风险，后者治疗的患者心衰入院风险较安慰剂组有升高趋势但未达统计学差异。鉴于此，2015年，FDA要求更新这两种药物的安全信息。TECOS研究结果显示，西格列汀不增加T2DM患者的心衰入院风险。总结来看，GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖风险，并可降低体重，但该类药物证据较少，临床使用率低。DPP-4抑制剂单用不增加低血糖发生风险，对体重的影响为中性或增加；但几项大规模随机对照临床研究结果显示，该类药物对糖尿病患者心衰风险的影响不一。

　　2.非胰岛素依赖的降糖药：二甲双胍说明书明确指出，二甲双胍禁用于需药物治疗的充血性心衰。阿卡波糖单用不导致低血糖，并可减少餐前低血糖风险，有效减轻体重。MeRIA7荟萃分析结果显示，阿卡波糖降低T2DM患者的心衰绝对风险达45%。ACE研究将进一步验证阿卡波糖的心血管安全性及获益，并提供降低糖代谢异常患者CVD风险的策略中，餐后血糖下降所扮演的角色。2015年EASD公布的EMPA-REG OUTCOME研究显示，降糖新药empagliflozin可以显著降低主要终点事件和心衰的发生率，这种获益可能是通过体重降低和血压下降来实现的。

　　小结 心衰是降糖药物心血管预后评估的重要组成部分。从降低心衰风险来看，糖尿病患者的血糖控制应尽量避免水钠潴留、低血糖和体重增加。不同降糖药物对心衰的影响亦有所不同。