口服胰岛素？吸入胰岛素？6种方式不打针

　　所有人都知道胰岛素是治疗糖尿病的重要药物，而皮下注射是临床上胰岛素的传统给药方式。

　　而且为了模拟正常生理状态下的胰岛素分泌曲线，达到良好的血糖控制效果，各种速、中、长效型的胰岛素类似物注射剂被联合使用，俗称的“预混”。

　　虽然大多数的胰岛素及其类似物注射液目前已设计成预填充注射笔，大大改善了患者的使用体验，但是长期皮下注射常伴随疼痛、局部组织坏死、感染及神经损伤等不良反应。

　　其中最大的“不良反应”就是天天要打针：

　　为提高了糖尿病患者的用药体验，胰岛素的非注射给药系统在近几年得到广泛的研究。不打针，而是通过其他的方式将胰岛素送入血液中。

　　那一般有哪些方式呢？

　　胰岛素给药新剂型，包括口服、经鼻、眼睛粘膜、经肺、经皮、可注射原位凝胶和闭环给药。

　　看到了没有，胰岛素可不仅仅是只能注射进入体内，各种纷繁复杂的给药方式都在科学家的研究范围之内。

　　咱接下来看看

　　真的有非注射型的胰岛素药吗？

　　我们知道，现在的胰岛素都是通过基因重组技术(转基因)得到的胰岛素类似物，改变了人胰岛素中的部分氨基酸结构，具有速、中、长效降血糖的不同效果。

　　临床上通过联合使用具有不同降血糖效果的胰岛素类似物，从而以模拟正常人体内胰岛素的分泌模式，达到良好的血糖控制效果。

　　那这些基因重组胰岛素一般包括哪些呢？

　　诺和诺德公司研发的门冬胰岛素，商品名诺和锐(NovoLog)，为速效胰岛素。地特胰岛素，商品名诺和平(Levemir)，是长效胰岛素。

　　赛诺菲-安万特公司研发的谷赖胰岛素，商品名艾倍得(Apidra)，是速效胰岛素；甘精胰岛素，商品名来得时(Lantus)，是长效胰岛素。

　　礼来公司研发的赖脯胰岛素，商品名优泌乐(Humalog)，是速效胰岛素；优泌乐25(HumalogMix75/25)是由25％赖脯胰岛素和75％精蛋白锌赖脯胰岛素混合而成的注射液，是一种短中效结合的胰岛素

　　大概是这样：

　　从上图中这些已经上市的胰岛素列表可见，目前已经有一个非注射剂型上市，即MannKind公司的胰岛素肺吸入剂Afrezza。

　　这个药是FDA批准其用于1型和2型糖尿病患者在就餐时间段的胰岛素给药，该药品不能替代长效胰岛素，而且具有肺吸入给药的所有不良反应，但它仍为数量庞大的糖尿病患者群提供了较方便的治疗方式。

　　所以非注射型胰岛素是存在的

　　那除了肺吸入剂外

　　还有哪些给药的方式呢？

　　正在进行临床研究的胰岛素新型递药系统如下图所示：

　　1

　　口服胰岛素

　　口服给药方便经济、完全无痛，患者依从性好，对于经常需要注射胰岛素的患者来说非常有诱惑力。

　　但作为相对分子量大、半衰期短、脂溶性差的多肽蛋白类药物，胰岛素直接口服会存在3个屏障：

　　①物理屏障，即胃肠道上皮细胞会阻碍胰岛素的吸收。

　　②化学屏障，即从高酸性的胃部环境到中性至微碱性的肠道环境的变化会导胰岛素内部结构破坏。

　　③酶屏障，即胃肠道中的蛋白酶会降解胰岛素，致其失活。

　　因此，目前研究中常利用脂质体、纳米粒、微球、微囊和凝胶等载体减少胃肠道环境对胰岛素的破坏和降解，并且添加促吸收剂促进其有效吸收，期望其能作为生物大分子的口服传递载体。

　　目前并没有口服胰岛素制剂上市。

　　2

　　经鼻给药

　　人体的鼻腔黏膜的表面积约为150cm2，黏膜细胞下有丰富的血管和淋巴管，胰岛素蛋白通过黏膜吸收后可直接进入体循环。

　　但与口服给药相似，鼻腔给药也存在一些障碍，包括鼻道对药物的清除、黏液层和鼻腔上皮细胞的阻碍和鼻腔内的酶降解等。

　　3

　　肺部吸收

　　肺部具有吸收表面积大(约140m2)、血管丰富、上皮细胞屏障较薄(肺泡柱状上皮细胞的厚度0.1～0.2mm)、膜通透性高和酶活性较低的特点，有助于药物快速吸收。

　　这样给药跟抽烟有点类似。

　　当然肺部吸收也有障碍：

　　覆盖在肺泡上皮细胞、厚度1~10微米的黏液是胰岛素经肺吸收的物理屏障，胰岛素会被黏膜中存在的巨噬细胞和多种代谢酶清除或代谢。

　　除生理因素外，影响胰岛素吸入的主要因素是颗粒尺寸。

　　随着药物颗粒大小不同，沉积部位也不同，直径1～3微米时主要沉积在肺泡或肺深部。

　　4

　　经皮给药

　　多肽、蛋白类药物的经皮给药须借助微针或离子导入技术。

　　微针可在皮肤的角质层和表皮层创建微米级、暂时性的亲水通道，帮助亲水性的小分子药物、多肽、蛋白质和纳米粒等透过皮肤，使药物通过真皮层吸收进入体循环。

　　勉强算是微创给药，没有打针这么疼。

　　5

　　可注射原位温敏水凝胶系统

　　虽然速效胰岛素与长效胰岛素的联合使用可控制血糖，但不能完全避免夜间或空腹时段低血糖的危险。

　　为解决该问题，实现单次注射后胰岛素的稳定、长效释放，科学家们等开发了可注射的原位温敏水凝胶缓释体系。

　　这套系统能够有效控制胰岛素的释放速度，糖尿病模型大鼠注射1次后，3个月内可维持基础胰岛素水平，且不会引起任何免疫反应，有望替代目前每天注射几次胰岛素的麻烦。

　　6

　　智能给药闭环

　　只能闭环胰岛素递药系统可模仿正常胰腺的功能，实现胰岛素递送速率和递送剂量的自我调节，减少患者血糖波动，并控制低血糖风险，与胰岛素泵类似。

　　目前大部分的闭环胰岛素是由聚合物生物材料开发而来，通过化学控制的方式实现。

　　胰岛素通常被包埋在葡萄糖响应型聚合物系统(如葡萄糖氧化酶、苯硼酸、葡萄糖结合蛋白)中。通过聚合物结构变化、聚合物降解或葡萄糖结合竞争，可调节胰岛素的释放速率。

　　眼粘膜、直肠粘膜给药也是正在研究的途径。

　　这就是胰岛素的其他给药途径

　　那现在上市的多吗？

　　这些非注射给药途径虽然能克服传统的皮下注射给药的缺点，有效改善糖尿病患者的用药顺应性和生活质量，但要真正实现临床运用，仍面临许多困难，所以很多药物仍然在进行临床试验。

　　所以我们只能等待它们通过严格的临床试验，然后被FDA或者CFDA批准之后方可遵医嘱购买，私下擅自用药不仅风险较大而且容易被骗。

　　比如口服胰岛素，目前并没有通过审批而上市的，但是淘宝上可是早就满天飞了：

　　这些东西还是不要去买了，被骗了钱还好说，万一有副作用或者西药添加造成肝肾损伤可就悔时已晚。