最近埃默里大学、斯克利普斯研究所、中科院上海药物所、河南大学等在Diabetes杂志发表了一个新的小分子胰岛素受体激动剂[10]，能模拟胰岛素的生理作用，对正常、I型糖尿病、II型糖尿病小鼠均有很强的降糖作用。
中国人对于天然药物有一种天生的好感，对于转基因方法生产的胰岛素则是莫名的恐惧，各路神棍打着植物胰岛素、天然胰岛素的旗号行骗。降糖中药确实是有的，比如天芪降糖胶囊还做过不大不小的临床试验[1]，但疗效一般都不怎么好，胰岛素的地位无可撼动，特别是对于I型糖尿病。
国外也一直在寻找可以代替胰岛素的药物，自己凭空设计不出来，于是想到了天然产物。1999年Merck取得突破性进展，他们发现真菌（Pseudomassariasp.）提取物L-783，281能够激活胰岛素受体（EC50=3-5μM）[2]，后来优化出了活性更高的化合物(EC50=0.3μM)[3]。
L-783，281系列化合物有一定的降糖效果，但激活胰岛素受体的能力比起胰岛素来还有不小的差距，150mg/kg的L-783，281或者10mg/kg优化后的化合物相当于中等剂量胰岛素（0.4unit/kg）效果的30%[4]。
L-783，281是醌类化合物，这是药物化学家非常讨厌的结构类型，虽然做了一些实验证明没有醌类可能的毒性，但终究是个潜在的隐患。另外L-783，281本身也存在脱靶现象，比如对IGFIR、EGFR也有微弱活性，后来又发现激活TRK神经营养因子受体[5]，加上当时Merck糖尿病pipeline中有更靠谱的DPP-4抑制剂西格列汀,L-783,281最终没能走更远。
后来大家陆续鉴定了一些化合物[6-9]，要么仍是醌类结构[9]，要么结构简单到让人不敢相信[6]，要么脱靶命中EGFR[8],让人摸不着头脑。这些研究归根结底指向了一个问题，化合物与胰岛素受体结合的瞬间发生了什么？Merck的论文中推测是诱导了构象变化，但至今没有人拿到直接证据，我们能看到的只是胰岛素受体激活后的一些现象。
这次糖尿病杂志报道了毛壳色菌素4548-G05[10]，10μM的4548-G05与25nM的胰岛素效应相近，大约是100nM胰岛素效应的一半。5mg/kg的4548-G05对I型糖尿病、II型糖尿病小鼠模型均有效，血糖浓度大约降低20%左右，未发现明显的毒性。
研究人员做了4548-G05与胰岛素受体的分子模拟对接，显示4548-G05结合到了胰岛素结合位点外面的一个区域，但仍然没能说明胰岛素受体是如何被4548-G05激活，当然更不能说明4548-G05与胰岛素激活受体后的细微差异，况且分子对接结果本身是可信度最低的证据。
4548-G05的动物实验数据是非常不错的，但目前FDA对糖尿病药物副作用控制得非常严格，心血管风险超30%就得追加试验，超80%就没有上市可能，药企没有胆量开发分子机制不明的降糖药，糖尿病药物的后期试验规模动辄数千例，如果失败损失不是一点点。
4548-G05分子机制研究的关键一步是得到4548-G05与胰岛素受体结合时的准确构象，弄清楚从4548-G05结合到受体磷酸化这个时间段的细微变化，否则很难让人相信小分子4548-G05具备胰岛素的功能，不过这个应该够发CNS了，做出来真不太容易。
另外，胰岛素受体属于激酶靶点，与它结构相似的蛋白有很多，不少是跟生长因子有关的，
深入的杂泛性研究很有必要，尽可能排除脱靶效应，避免长期使用后产生未预测到的副作用。
胰岛素受体激动剂的市场潜力是非常大的，与一般的口服降糖药不同，他不仅对普通II型糖尿病有效，对胰岛素绝对缺乏的I型糖尿病也有效，甚至说还能克服胰岛素耐受性，可能比口服胰岛素还逆天。4548-G05成功的可能性微乎其微，但市场也肯定不止100亿吧！
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健客价： ￥10.51）本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。 2）对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生。 3）本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。
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健客价： ￥39用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。
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