突破T2DM治疗困境：高效控糖，降重减围

　　2015年5月8-10日，由北京大学糖尿病中心和《中国糖尿病杂志》社联合主办的“2015北大糖尿病论坛——糖尿病并发症与伴发症的中国证据”于北京会议中心顺利召开。国内外糖尿病领域专家汇聚一堂，以全球临床证据为参考，全面回顾、解读和点评了中国人群糖尿病并发症与伴发症的临床证据。

　　超重/肥胖、尤其是以腰围为衡量标准的腹型肥胖是我国糖尿病患者的常见伴发症，也是导致血糖控制不佳的重要因素。5月10日，卫生部中日医院邢小燕教授做了题为“高效控糖、降重减围——T2DM糖尿病治疗困境的应对之策”的专题报告，探讨了控糖与减围并重的治疗新策略。国内外大量临床证据显示，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽不仅以葡萄糖浓度依赖性方式高效安全地降低血糖，而且可通过中枢机制显著减轻体重、缩小腰围，使T2DM患者全面获益

　　T2DM体重管理新视点：需关注血糖、腰围及腹型肥胖

　　邢小燕教授首先介绍，我国T2DM患者超重和肥胖的比例很高。2007-2008年中国糖尿病和代谢病研究发现，我国T2DM患者中超重比例超过40%，肥胖比例约占25%。超重/肥胖不仅增加心血管风险且不利于血糖控制，因此，美国糖尿病学会（ADA）、美国内分泌医师协会（AACE）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）以及中国糖尿病学会（CDS）指南均强调T2DM患者需关注体重管理。

　　肥胖可分为全身性肥胖和腹型肥胖。根据中国人群特点，体重指数（BMI）≥28

　　kg/m2定义为全身性肥胖，男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm

　　则可诊断为腹型肥胖。近年来关于肥胖研究的新进展发现，以BMI判定的全身性肥胖无法有效反映脂肪分布状况，难以区分内脏脂肪堆积和皮下脂肪堆积的不同情况。而腰围更能反映内脏脂肪的堆积程度，对T2DM患者更具临床意义。加拿大长期随访研究发现，腰围比BMI能更好地预测各种死亡风险（图1）。日本横断面研究结果显示，腰围增加会显著增加胰岛素抵抗水平。美国糖尿病预防计划（DPP）对糖耐量减低患者进行3.2年的随访，结果发现基线时腰围越大者发生T2DM的风险越高。

　　加拿大长期随访研究：腰围比BMI能更好地预测死亡风险

　　2013年版中国糖尿病指南指出，中国人虽总体肥胖程度较轻，但体脂分布趋向于腹腔内积聚，更易形成腹型肥胖。调查显示，我国T2DM患者中腹型肥胖者约占50%。鉴于该患者群不仅数量庞大且危害巨大，邢教授强调，我国T2DM患者在关注血糖的同时，应采取以腰围、腹型肥胖为核心的体重管理新策略。

　　GLP-1受体激动剂机制探讨：独特降糖，中枢减重

　　在目前各类降糖药中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）因兼具有效降糖、降低体重及减少内脏脂肪的多重作用而脱颖而出，为突破当前T2DM治疗困境带来了新的希望。GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，从而大大减少了低血糖的发生率。Nauck等研究显示，当血糖控制不佳的T2DM患者接受GLP-1输注后其胰岛素水平显著增加，胰岛血糖素水平显著降低，空腹血糖控制在正常水平；而当血糖水平正常时继续输注GLP-1，患者胰岛素水平不再升高，血糖水平也维持稳定，并不会进一步降低。这种独特的葡萄糖浓度依赖性降糖机制，是由于在GLP-1RA与胰岛β细胞表面受体结合后的信号转导过程中，关键性的钾离子通道关闭依赖于葡萄糖浓度，当葡萄糖浓度低于一定阈值时，钾通道启动途径不能触发，也就无法释放胰岛素。因此，仅在血中葡萄糖浓度升高时，GLP-1RA才能发挥其降糖作用，解除了临床对传统降糖药物可能导致严重低血糖的安全顾虑。

　　体重增加是很多传统降糖药的主要副作用之一，GLP-1RA非但不增加、反而能有效降低T2DM患者体重，减少内脏脂肪，其机制引起了研究者的关注。目前认为下丘脑是食欲调节的重要中枢结构，负责食欲减退的神经肽（饱食信号）与促进食欲的神经肽（饥饿信号）之间的平衡调节。动物研究证实，GLP-1RA利拉鲁肽治疗可显著增加下丘脑弓状核饱食信号可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）的水平，并抑制弓状核饥饿信号神经肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相关蛋白（AgRP）的增加。因此，利拉鲁肽主要作用于下丘脑摄食中枢，通过增加饱食信号和减少饥饿信号来增加饱腹感，从而发挥减少热量摄入、降重减围的作用。

　　利拉鲁肽带来全面获益：高效控糖，降重减围

　　利拉鲁肽独特的降糖减重机制能否为患者带来更多获益？邢教授对其临床证据进行了全面回顾。首先，来自利拉鲁肽6项主要III期临床试验——LEAD1-6的数据表明，利拉鲁肽单药或联合其他降糖药物治疗均能有效控制血糖，与基线相比降低HbA1c1.1%~1.6%；同时，利拉鲁肽可明显降低不同病程T2DM患者的体重。在LEAD6研究中，与短效GLP-1RA艾塞那肽（一日两次用药）相比，长效利拉鲁肽（一日一次用药）降低HbA1c的效果显著更优（-0.79%vs.-1.12%，P<0.0001）。在LEAD2研究中，利拉鲁肽1.2mg或1.8mg每日一次均治疗可显著减小T2DM患者腰围，且与安慰剂和格列美脲相比具有统计学显著性差异。

　　其次，研究者通过汇总LEAD系列研究和Lira-DPP-4i研究的数据，对利拉鲁肽减小腰围的作用进行了荟萃分析，结果发现，T2DM患者基线腰围越大，利拉鲁肽缩小腰围的效果越显著，提示利拉鲁肽对于严重腹型肥胖患者获益更多。

　　荟萃分析：基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围效果越好

　　再次，无论在短期、长期研究还是实际临床应用中，利拉鲁肽均能发挥卓越的降糖减重效果。日本短期研究发现，利拉鲁肽治疗20天即可显著减少T2DM患者饥饿感，改变其饮食偏好，并显著降低BMI、减少内脏脂肪和缩小腰围。美国回顾性队列研究发现，利拉鲁肽治疗6个月，T2DM患者的HbA1c明显降低约1%，同时患者体重明显下降，且基线BMI越大，体重降幅越大。意大利临床实际应用研究显示，利拉鲁肽长期治疗2年能显著持久地降低T2DM患者HbA1c、体重和腰围，与基线时相比，患者平均HbA1c下降1.0%（P<0.01），平均体重下降4.9

　　kg（P<0.01），腰围缩小4.0cm（P<0.01）。

　　结语

　　邢教授最后总结，我国T2DM患者伴发腹型肥胖比例高，且预后差，临床在关注血糖的同时还应重视以腰围为靶点的体重管理。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽不仅以葡萄糖浓度依赖性方式安全、高效地降低血糖，且可通过中枢机制来降低体重、缩小腰围，使T2DM患者综合获益。