吸入胰岛素，陷阱还是盛宴

　　胰岛素需要1次或多次皮下注射，使得许多糖尿病患者对胰岛素的使用有恐惧感。吸入胰岛素研发成功为这些糖尿病患者提供了另外一种选择。吸入性胰岛素是把胰岛素制备成粉剂（如Exubera），或把胰岛素吸附在惰性赋形剂上（如技术粒胰岛素），通过特制的吸入器将胰岛素弥散入肺泡，进入血循环发挥降血糖作用。

　　Exubera：首个上市的吸入胰岛素，2年后退市

　　2006年，美国食品与药物管理局（FDA）批准了第一个吸入胰岛素Exubera（EXU）上市。欧洲爱尔兰和德国等国也上市了这种吸入胰岛素。

　　Exubera虽能有效控制餐后血糖，且降低糖化血红蛋白（HbA1c）程度与皮下注射胰岛素相似，但应用后会使咳嗽增加3～4倍，并导致肺功能轻度恶化，令糖尿病患者和医生都难以接受。此外，其吸入装置操作复杂，价格较贵，Exubera被批准上市后不到2年即自动退市。此后多家医药公司放弃了对吸入胰岛素的研发。审视Exubera上市后的临床研究结果，可有助于推测吸入胰岛素的前景和未来。

　　临床研究1

　　580例1型糖尿病患者，在基础胰岛素（中效或长效）治疗的基础上，随机分为EXU吸入组（n=290）和皮下短效胰岛素（SC）组（n=290），治疗2年后比较其安全性和有效性。除咳嗽之外，EXU较SC胰岛素有诸多利好——餐时胰岛素使用剂量小，空腹血糖下降显著，体重增加少。文章结论认为，与SC胰岛素相比，吸入胰岛素EXU用于成人1型糖尿病治疗的肺功能变化很小，且主要见于使用早期。经过2年治疗，肺功能变化不呈进展性变化。

　　临床研究2

　　635例不吸烟的2型糖尿病患者随机分组，在基础胰岛素（中效或长效）治疗的基础上，接受吸入胰岛素EXU和SC作为餐时胰岛素，观察2年治疗的疗效和安全性。两组HbA1c下降相近，差值0.09%；EXU组空腹血糖下降大于SC组，差值-12.4mg/dl；EXU组体重增加少于SC组；低血糖发生两组相当。在治疗的前3个月，第一秒用力呼气量（FEV1）在EXU组较SC组下降显著，其后不再进展。

　　临床研究3

　　一项荟萃分析纳入1048例1型糖尿病（EXU组527例，SC组521例）患者和912例2型糖尿病（EXU组460例，SC组452例）患者，比较了EXU和SC的疗效和安全性。结果表明，无论是1型还是2型糖尿病，EXU组体重增加少于SC组，HbA1c无明显差别，低血糖事件和严重低血糖无显著差别。

　　Afrezza：目前美国上市的唯一吸入胰岛素

　　2010年，新型吸入胰岛素问世。但FDA曾于2010和2011年两次拒绝批准该产品，这可能与其采用的吸入器有关。

　　2014年，更加简便的新型吸入装置Gen2吸入器研发成功。2014年6月，FDA批准速效吸入胰岛素Afrezza上市，2015年1月推向市场。

　　与皮下注射相比，吸入胰岛素（不论是人胰岛素还是胰岛素类似物）吸收更快，发挥作用更迅速，10～15分钟达峰值，模拟第一时相胰岛素的分泌。但吸入胰岛素的生物利用度较皮下注射低。

　　Afrezza及其吸入装置简介

　　制备吸入胰岛素需要首先用生物材料如富马酸二酮哌酰（FDKP）制备成微晶粒（平均直径2.5μm，略显酸性），然后把冻干胰岛素粉制备成稳定的微小颗粒，吸附在FDKP颗粒上。在吸入肺泡时，FDKP可以被吸收，但是不被代谢而从尿中以原型排出。

　　此型胰岛素早期所采用的吸入装置为MedTone吸入器。通过吸入器给予胰岛素后约40%到达肺部，且在肺内均匀分布，而赋形剂FDKP迅速从肺内清除。Afrezza在开始进餐20分钟内使用，有4个单位和8个单位两种规格，未接受过胰岛素治疗的患者起始剂量为每餐4个单位。

　　Afrezza吸入胰岛素临床试验

　　治疗1型糖尿病

　　①基础胰岛素治疗的1型糖尿病患者分别加入吸入胰岛素（n=174）和门冬胰岛素（n=171）治疗。1型糖尿病使用基础胰岛素治疗，餐时加吸入胰岛素非劣于门冬胰岛素，但是低血糖少，体重增加少，咳嗽发生率显著增加。②3017例1型糖尿病使用Afrezza治疗24周，平均HbA1c水平下降0.4%。③一项为期24周、纳入500例1型糖尿病患者的研究证实，吸入胰岛素与长效胰岛素联合应用的降糖效果与皮下注射胰岛素类似物相似，但Afrezza组低血糖少。

　　治疗2型糖尿病

　　①口服降糖药物血糖控制不佳的1991例2型糖尿病使用Afrezza治疗24周，HbA1c水平下降0.4%，餐后血糖水平和波动分别降低43%和56%。②677名使用胰岛素（联用或不联用口服降糖药）血糖控制不佳的糖尿病患者随机接受吸入胰岛素+睡前甘精胰岛素或每日两次预混胰岛素治疗，吸入胰岛素组HbA1c下降幅度不劣于预混胰岛素组。③一项纳入12项研究的荟萃分析（n=5273）显示，吸入胰岛素降糖作用不及皮下注射胰岛素，但严重低血糖发生率少，体重增加少于皮下注射胰岛素。吸入胰岛素可用于需要胰岛素强化治疗而又不希望皮下注射者，不建议肺部疾病患者使用吸入胰岛素。

　　用于闭环治疗系统

　　9例受试者，混合餐50g碳水化合物，餐前给予10U吸入胰岛素，皮下胰岛素注射作对照。吸入胰岛素治疗减少餐后血糖峰值更大。

　　Afrezza吸入胰岛素的不良反应与禁忌证

　　咳嗽是吸入胰岛素最常见的不良反应，是导致停药的首要原因。因此，应在Afrezza治疗前和治疗6个月后进行肺功能评估，之后每年1次。有支气管痉挛等呼吸系统症状者可缩短评估间隔。第一秒用力呼气量（FEV1）下降≥20%或呼吸症状持续，应停用Afrezza。FEV1水平轻度下降是可逆和非进展性的。Afrezza禁用于慢性肺病患者，吸烟者或戒烟不足6个月者不宜使用。

　　吸入胰岛素是否升高肺癌发生风险？有研究显示使用Afrezza治疗的患者肺癌发生率为0.8例/1000人·年，与美国人群肺癌发生率相似。FDA总结Exubera有关的肺癌发生率比对照者高5倍多，但病例数少，需进一步证实。

　　综上，吸入胰岛素主要用于需要多次胰岛素治疗而又不认可皮下注射的1型和2型糖尿病患者，或者使用皮下注射胰岛素发生餐后低血糖的患者。吸入胰岛素发挥作用迅速，作用时间短暂，降糖作用不劣于皮下注射，且低血糖发生少。咳嗽是吸入胰岛素最常见副作用，但多数较轻且短暂。同时，FEV1减少为非进行性，可以逆转。长期使用应该定期监测肺功能。

　　但要注意，吸入胰岛素不能代替长效胰岛素，主要用于1型糖尿病的治疗，需要与长效胰岛素联合使用。不推荐酮症酸中毒患者使用吸入胰岛素，因为已有临床试验证实，使用Afrezza的患者酮症增加。此外，吸入胰岛素最好不用于吸烟的糖尿病患者，以避免其肺功能进一步下降。

　　吸入胰岛素得到了越来越多关注和期待，在广泛应用于糖尿病患者之前，还有一些问题需要解决，应在大规模临床试验中，对药物的安全性和糖尿病及其并发症的控制情况进行长期随访观察。