“简化”糖尿病的复杂并发症

　　郑教授介绍，Cooper教授在国际糖尿病领域是很有影响力的学者，已发表文章570多篇。演说题目“Uncomplicatingdiabetes”可以理解为“简化”糖尿病的复杂并发症，降低糖尿病的致死致残率。

　　Cooper教授引用ClaudeBernard的话：“医生研究的个体是患者，临床观察让我们知道了疾病的种类和过程，但这对于我们了解疾病的本质是远远不足的。”Cooper教授团队在过去30年间的工作不仅仅在于描述糖尿病并发症，并且还在于挖掘其形成的机制，从而找到创新的诊断和治疗靶点。

　　糖尿病导致心脑血管疾病风险升高以及眼部、肾脏和足部的并发症，进而带来截肢、生活质量下降、健康花费等问题。然而，已有研究显示，仅仅血糖控制不足以预防以上问题的发生。因此很容易联想到，在血糖之外还有其他影响并发症发生的因素。20年前，Cooper教授就提出，糖尿病肾病的病生理过程包括代谢与血流动力学因素的交互作用。

　　在接下来的演说中，Cooper教授从糖尿病肾病开始，详细阐述了代谢（晚期糖基化终末产物AGE）与血流动力学（AngⅡ）及其交互作用[活性氧族（ROS）]对糖尿病并发症发生的影响。

　　血流动力学：AngⅡ

　　早在1989年，Cooper教授在研究中就发现，使用ACEI——依那普利和培哚普利可显著降低糖尿病患者的蛋白尿水平。ACEI主要抑制RAAS系统，因此可以推断，在糖尿病肾病发生中，RAAS系统被活化。

　　代谢因素：AGE

　　Cooper教授介绍，AGE是蛋白质在高血糖环境中被糖化形成的产物，主要与蛋白质的赖氨酸、精氨酸、组氨酸和胱氨酸结合，结合之后引起一系列包括蛋白质电核、结构和功能方面的改变，因此可以启动其信号传导的改变、ROS产生，从而导致并发症的发生。活性二羰基化合物（reactivedicarbonyls）属于高反应性的糖基化因子，过多将模拟糖尿病并发症发生。研究显示，使用dicarbonyls清除剂——氨基胍，可以显著缓解肾脏的损伤。

　　郑教授补充道，AGE同样也存在于食物中，工业化食品如果同时含有太多糖和蛋白质，就可能形成AGE。

　　已有研究显示，如果使用药物阻断RAAS系统和抑制AGE的生成，或同时使用降糖药物，可大大减少蛋白尿。研究还发现，AGE受体RAGE的激活导致诸多合并症发生基础。随机临床试验显示，如果在1型糖尿病合并CKD患者中使用AGE抑制剂Alagebrium，就可以显著减少蛋白尿和甲基化程度。

　　代谢与血流动力学的交互：活性氧族（ROS）

　　高血糖时，将有多种途径导致超氧化物生成增加，NAPDH超氧化物（Nox1、Nox2、Nox4、Nox5）可以导致一系列糖尿病相关反应。

　　如果通过药物（GKT137831）抑制Nox1和Nox4的生成，就可减少蛋白尿，缩小斑块面积，这为糖尿病并发症的治疗提供了另一途径。

　　转化生长因子-β（TGF-β）

　　TGF-β是介导糖尿病肾病中肾纤维化的最主要信号通路。CDA1与CDA1结合蛋白（CDA1BP）结合将促进TGF-β的生成，如果通过小分子或多肽阻止CDA1与CDA1BP的结合，就可抑制TGF-β的作用，这带来另一种可能的治疗途径。

　　代谢记忆效应

　　Cooper教授指出，DCCT研究随访30年之久后显示，强化治疗组比标准治疗组的死亡率低1/3！STENO-2也显示出类似效应。

　　郑教授补充，虽然Cooper教授没有提到，但中国大庆研究23年的随访结果和UKPDS后10年的随访结果也证明了这种代谢记忆效应。

　　早期强化的效应为何能持续如此之久？AGE、ROS和AngⅡ除了影响信号传递，还能导致翻译后的蛋白质修饰，这两个途径带来表观遗传学的改变，进而产生长时效应。

　　DNA的甲基化可以修饰基因的转录，在疾病改变和恢复过程中都非常重要。例如，高血糖可以诱发内皮细胞的基因表达，且可以持续很长时间，也就是说，短暂的高血糖可引起持续的改变。但如果敲除组蛋白的甲基化，就可以阻止高血糖导致的后果。

　　郑教授总结，代谢记忆效应提示，对并发症预防的任何努力和懈怠都会在长远的将来显示出不同结局。