明确病因，让糖尿病治疗“量体裁衣”

　　Hattersley教授指出，对于糖尿病临床实践而言，治疗通常是重中之重，因为对患者进行正确适当的治疗，就能够避免各种严重并发症的发生。而诊断往往并不受到重视，且尽管糖尿病是一种胰岛素相关的内分泌疾病，但人们几乎不会去常规检测C肽水平。然而，糖尿病诊断恰恰是可以“大做文章”的地方，且能够在指导糖尿病治疗中发挥重要作用，一如当前的精准的肿瘤治疗。

　　当前的糖尿病治疗基本上取决于血糖水平，而对于是1型还是2型糖尿病并不十分关注。那么，问题就来了：我们能否基于患者个体特征尤其是病因而非疾病严重程度来制定个体化糖尿病治疗方案？

　　因此，Hattersley教授提出了一个假设：能否通过定义糖尿病患者个体的病因来改善治疗？

　　Hattersley教授利用基因信息来明确糖尿病病因。大量研究证实，1型和2型糖尿病均具有遗传易感性，而单基因糖尿病则完全是遗传所导致。对于单基因糖尿病，通过分子遗传学检测定义特异的单基因亚型，并进而定义临床特征、病理生理学特征和治疗。

　　新生儿糖尿病

　　事实上，很多我们以为的1型糖尿病并非真正的1型糖尿病，而是单基因糖尿病。尤其是出生6个月之内诊断的新生儿糖尿病，Gloyn等发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，50%的新生儿糖尿病为KATP通道变异所致。这为磺脲类药物治疗提供了潜在可能。停用胰岛素是很多糖尿病医生的终极梦想。2006年一项多国学者合作完成的研究显示，90%应用胰岛素的新生儿糖尿病患者可停用胰岛素换为磺脲类药物，停药后患者血糖控制、HbA1c均有所改善，且低血糖发生并未增加。造成这一结果的原因可能在于换药后患者血糖水平波动减少，因此，对于糖尿病控制而言，保持血糖水平稳定较降低血糖水平更重要。

　　目前已发现24个基因与β细胞功能有关，相关研究仍在继续。通过基因诊断指导新生儿糖尿病治疗显著改善了临床实践。

　　MODY多数在25岁前获得诊断，为非胰岛素依赖型常染色体显性遗传病。

　　通过两个病例，Hattersley教授讲解了葡萄糖激酶MODY和HNF1AMODY，并指出，当前，MODY的精准检测基本上已经确立，MODY约占30岁前诊断糖尿病患者的3%左右，进行基因诊断相对容易，且明确诊断后治疗推荐也相当明确。然而，超过95%的MODY仍然被误诊为1型或2型糖尿病，且从诊断糖尿病到接受基因诊断平均需要9年时间。

　　1型和2型糖尿病

　　那么，能否对1型和2型糖尿病进行精准分型呢？

　　由上图看出，1型和2型糖尿病在病因、病理生理和治疗方面存显著差异，因此，需要通过精准分型来指导临床治疗，尤其是内源性胰岛素分泌状况（C肽）对治疗选择至关重要。然而，知易行难，在临床实践中做到准确分型并非易事。

　　2016年一项调查显示，对1型和2型糖尿病分型错误十分常见，尤其当患者年龄在30~60岁时（7%~14%）尤甚；在35岁以上诊断为1型糖尿病直接给予胰岛素治疗者有56%在5年后被确诊为2型糖尿病。

　　误诊率如此之高，而对于晚发型1型糖尿病患者，我们仍面临着很多问题：晚发型有多常见？如何进展为完全胰岛素依赖？其与儿童时诊断的1型糖尿病有何区别？是否存在特殊的流行病学或遗传危险因素？与儿童期诊断的患者在治疗上是否有差异？

　　造成大量误诊的原因与当前1型糖尿病指南中不明确的标准——“年轻”、“体型瘦”、“出现DKA”而没有明确的阈值，证据等级低以及不能常规对成年患者进行自身抗体检测等有关。此外，在年长患者中应用谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体作为1型糖尿病诊断依据并不理想，在40岁以上患者中误诊率将达到40%。

　　那么，对于成人1型糖尿病如何做出正确诊断呢？Hattersley教授强调，做出个体化诊断要依靠量化的临床信息而非阈值，同时结合BMI、年龄、自身抗体和遗传危险因子等进行综合判断。

　　如何对2型糖尿病患者进行个体化治疗？

　　对于不同病因（胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗）的2型糖尿病患者，当前指南提供了很多治疗选择，但并未给出个体化治疗建议，而由于2型糖尿病过于常见，临床医生通常不会对患者进行基因检测。

　　目前有一些研究评价了诊断年龄、性别、肥胖等对不同药物治疗的反应，结果对临床个体化治疗有一定指导意义。

　　最后，Hattersley教授总结道，当前，精准糖尿病学已经可以实现；明确患者个体的糖尿病病因有助于改善治疗，这在单基因糖尿病——新生儿糖尿病和MODY中已得到验证；大量数据为明确1型和细分2型糖尿病定义提供了依据。“将科学研究转化为临床或许科学研究本身更困难“，Hattersley教授深有感触地说。