陈莉明教授解读糖尿病肾病专场三项最新研究

　　EASD“糖尿病肾病新视角”专场的3个报告不约而同聚焦在T1DM肾病的进展。JanSkupien教授选择有代表性的4个TIDM队列，评价了体现糖尿病肾病进展的指标GFR斜率和ESRD发生风险的一致性。校正了可能影响因素后，GFR斜率在4个队列间的差异没有显著改变，而ESDR发生率的排序发生改变，同时，与ESDR无关的死亡率在4个队列间相当，提示糖尿病肾病的临床进程在不同人群间存在差异。由于DKD病理生理机制的复杂性，很难判断哪些糖尿病患者将会发展成糖尿病肾病，甚至进展至ESRD。DKD的发展、分期及疗效评价，均需要合适的生物学标志物。随着基因组学、代谢组学、蛋白组学及其他新的生物信息学的应用，将会找到更多灵敏度高、特异性好的生物学标记物，来早期诊断DKD及预测其进展。

　　芬兰FannyJansson的报告充分体现了研究糖尿病肾病进展中的“逆向思维”，通常，我们注重分析疾病进程中的致病因素和保护性因素，很少关注疾病逆转相关的因素和可能收益。该研究不仅关注了1型糖尿病肾病的“退行”，而且研究了蛋白尿“退行”与1型糖尿病肾病患者CVD风险的关系，将糖尿病微血管病变进展与大血管病变风险有机结合在一起。研究发现起始微量蛋白尿和大量蛋白尿的患者“退行”分别达到23.3%和23.4%，其与总胆固醇水平、性别、收缩压、基线eGFR等密切相关，1型糖尿病肾病患者CVD风险也随蛋白尿“退行”而降低，说明糖尿病大、微血管并发症有共同土壤。目前认为，高血糖引起的炎性反应在糖尿病慢性并发症中起重要作用，长期高血糖引起一系列的血流动力学改变和代谢因素，如血糖、血脂异常，RAAS系统激活等“推波助澜”糖尿病大、微血管并发症的发生。

　　众所周知，持续高血糖带来的代谢性记忆，氧化应激，糖基化终末产物以及表观遗传的改变，在糖尿病并发症的发生发展中具有重要作用。T1DM患者在诊断微量白蛋白尿后，控制较低的HbA1c水平会对肾功能有较大的保护作用。然而，很多研究发现病程接近，且血糖控制水平相当的病人，其微血管病变的易感性却截然不同，说明基因或遗传易感性在T1DM微血管病变中扮演着重要角色。因此，遗传因素在糖尿病并发症中的作用越来越受到重视，但其影响权重很难界定。芬兰ErkkaValo的报告显示T1DM患者肾功能以每年-1.15mL/min/1.73m2的速度下降，而遗传力可解释36%的1型糖尿病肾功能下降，很好地回答了这个问题。

　　研究1

　　来自美国的JanSkupien教授报告了一项关于糖尿病肾病人群差异的研究。

　　肾功能下降从而导致终末期肾病（ESRD）是临床上糖尿病肾病（DKD）最重要的表型。

　　研究者选取了4个伴有蛋白尿的1型糖尿病队列人群，比较了患者的ESDR风险和肾小球滤过滤（GFR）斜率分布，并进行长期随访，以此分析几个队列中GFR斜率分布、ESDR风险、与ESDR无关的死亡之间的差异，并分析ESDR与死亡率之间的关系。结果证实，糖尿病肾病的临床进程在不同人群间存在差异。

　　受试者均为1型糖尿病患者并伴有蛋白尿，平均GFR≥30ml/min/1.73m2。4个队列人群中，368例来自丹麦Steno糖尿病中心，232例来自法国国家健康与医学研究院（INSERM），432例来自美国Joslin临床糖尿病中心，486例来自芬兰FinnDiane研究。研究者对受试者ESDR和死亡进行随访，每年测定GFR2～3次。

　　结果显示，年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压、基线GFR水平和尿蛋白排泄率（AER）在4个队列中差异显著：

　　1.GFR斜率在Joslin队列人群中最“陡”，为-5.2ml/min/1.73m2/年，这一数值在FinnDiane、INSERM和Steno队列中分别为－4.1、－4.0和－3.3ml/min/1.73m2/年。校正性别、年龄、HbA1c、收缩压、降压治疗和吸烟状态等因素后，4个队列间的差异没有显著改变。

　　2.ESDR发生率在FinnDiane队列和Joslin队列中最高，分别为每年4%和and3.7%；而在INSERM和Steno队列中，ESDR发生率明显低于以上两个队列，分别为每年2.6%和2.1%。校正性别、年龄、HbA1c、收缩压、降压治疗和吸烟状态等因素后，Joslin队列ESDR发生率最高，约比FinnDiane队列高45%，INSERM和Steno队列ESDR发生率则比FinnDiane队列低40%。

　　3.同样校正年龄等以上协变量后，与ESDR无关的死亡率在4个队列间相当。

　　4.死亡率和ESDR的竞争风险不能解释4个队列间ESDR累计发生率的差异。

　　所以研究者认为，GFR下降的斜率分布和ESDR发生风险在4个队列间存在显著差异，且这种差异不能用患者与肾损伤相关的特征不同来解释。

　　研究者由此得出结论，糖尿病肾病的临床进程在不同人群间存在差异。

　　研究2

　　来自芬兰的FannyJansson报告了一项1型糖尿病患者中蛋白尿“退行”与CVD风险关系的研究。

　　目前已有大量关于糖尿病肾病（DN）进展（progression）的研究，但关于DN“退行”（regression）的研究却很少。

　　研究者对1型糖尿病患者DN的“退行”和心血管结局进行了评估，发现糖尿病肾病蛋白尿进展可导致CVD风险升高，但蛋白尿发生“退行”后可以使患者CVD风险降至与未进展者同样水平。

　　研究从多中心、前瞻性芬兰糖尿病肾病研究中选取3642例1型糖尿病患者作为受试者。基线时，收集受试者三次连续尿液样本和既往蛋白尿病史。“退行”被定义为蛋白尿从之前的较高水平降到较低水平。

　　最初，受试者中有2729例尿蛋白排泄率（AER）正常，438例有微量蛋白尿，475例有大量蛋白尿。受试者中排除了终末期糖尿病肾病者。主要评估结果是首发“硬”心血管病终点，如AMI、冠脉搭桥术和卒中。

　　结果显示，对受试者分类进行修正后，有102例（23.3%）起始微量蛋白尿和111例（23.4%）起始大量蛋白尿患者发生“退行”。Logistic回归分析显示，总胆固醇水平低和既往微量蛋白尿病史与微量蛋白尿“退行”相关。与大量蛋白尿“退行”相关的因素有女性、收缩压低、肾小球滤过滤（eGFR）高和既往大量蛋白尿病史。心血管病（CVD）风险随着蛋白尿级别升高而增加。从微量蛋白尿、大量蛋白尿“退行”到正常蛋白尿的受试者，其CVD风险与基线AER正常者无差异。

　　研究3

　　来自芬兰的ErkkaValo报告了一项关于遗传与终末期糖尿病肾病关系的研究。

　　终末期肾病（ESRD）是1型糖尿病患者最严重的并发症。有研究报告，糖尿病病程超过30年者ESRD发生率高达7.8%。

　　研究纳入来自芬兰糖尿病肾病研究的1703例1型糖尿病患者。受试者从确诊1型糖尿病1年内就启动胰岛素治疗，确诊年龄＜40岁，eGFR至少随访3年，那些eGFR水平一直＞90ml/min/1.73m2者被排除。当受试者eGFR首次低于＞90ml/min/1.73m2时被设定为基线。当受试者出现血液透析、肾脏移植、eGFR≤10ml/min/1.73m2其中之一时，即被认定为ESRD。用线性回归拟合预测eGFR的时间序列来估计肾功能下降率。

　　结果显示，共有450例受试者进展至ESRD。每位患者eGFR测定的中位数为15，中位随访时间9.6年，平均肾功能下降速度为-1.15mL/min/1.73m2/年。能用额外的遗传效应解释的eGFR斜率的整体变异性分数为h2=0.4（P=0.03），校正性别、年龄和1型糖尿病病程后，遗传力估计值为h2=0.36(P=0.01)。

　　研究者据此得出结论，遗传力可以解释36%的肾功能下降，这说明还有其他多种遗传变异与ESRD相关。