磺脲类药物是2型糖尿病治疗中最常用的口服降血糖药物之一。然而,对磺脲类药物的应答中有相当大的个体差异,并且,这其中的潜在遗传机制仍未完全搞清。
为此,来自北京大学人民医院的纪立农教授及其团队进行了一项研究,探讨遗传变异是否能影响磺脲类药物在2型糖尿病患者中的疗效。该研究结果发表在2014年4月的Diabetologia杂志上。
该研究为一项双盲、随机对照试验,受试者来自消渴丸临床试验,共包括747例2型糖尿病患者。所有受试者均接受格列本脲治疗48周,期间经过严格的药物剂量调整,并进行数据收集。当患者达到终止他们参与这项试验的标准时,被认定为治疗失败(达到预设的最大剂量或最大耐受剂量后,4周内连续两次空腹血糖≥7.0mmol/l)。
在这个队列中,检测27个基因位点的44种单核苷酸多态性(SNPs)。该研究中的基因涉及磺脲类药物代谢、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗和β细胞生长分化。使用logistic回归模型评估遗传变异与磺脲类药物治疗失败之间的关系。
研究发现,在这项药理学研究的logistic回归模型中,假如对多重检验进行邦费罗尼校正,发现没有一个SNP有统计学意义(p<0.00125)。起始4周格列本脲治疗后,CDKN2A/CDKN2B基因区rs10811661位点为C等位基因的受试者空腹血糖下降幅度更明显,且与年龄、性别和BMI无关。Rs10811661不同基因型携带者之间的β细胞功能有显著差异。
该研究提示,CDKN2A/CDKN2B基因多态性可能与格列本脲的疗效有关,而且,CDKN2A/CDKN2B基因也与中国2型糖尿病患者的β细胞功能有关。但仍需进一步的药理功能研究,确认这项观察性研究的结论,并揭开其中潜在的机制。
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