糖尿病性黄斑水肿治疗标准的变迁

　　糖尿病患病率在全世界范围内呈增长趋势，其中一部分原因归于肥胖的流行。因此，防治糖尿病视网膜病变导致的视力丧失越来越重要，包括增殖性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿（Diabeticmacularedema，DME）。糖尿病性黄斑水肿是黄斑中心部肿胀，美国大约有746000例40岁及以上成人患有DME（约有4%的糖尿病患者发展为DME）。

　　对有些患者来讲，通过控制血糖或者血压，就能预防或者改善糖尿病视网膜病变进行性恶化的状态。对另一些患者来讲，激光光凝法（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyguidelines，ETDRS）才是他们的治疗手段，这种方法从上世纪80年代中叶开始用于治疗DME，并作为标准化治疗手段。

　　激光光凝法主要用来治疗微血管瘤或者黄斑增厚区域，通过这种治疗方法，使得发生中度视力丧失风险减少50%，使得30%伴有视力损伤的糖尿病患者视力得到改善，尽管治疗后仍有15%的患者出现视力丧失。

　　2001年，采用玻璃体内注射类固醇激素代替激光光凝疗法，因为人们认为糖尿病视网膜病变是炎症反应的一部分。玻璃体内部注射类固醇激素可以减轻黄斑水肿并改善视力，但是接受这种疗法的患者有一半出现了不良反应，包括眼内压升高，而眼内压升高可以进一步导致青光眼。此外，几乎所有的DME患者，之前没有白内障手术史，在接受玻璃体内注射类固醇激素之后发展为白内障。在DME的基础上进一步行白内障摘除术，很可能导致黄斑水肿恶化，导致视力丧失。

　　一项国立卫生研究院发起的糖尿病视网膜病变临床研究网络（DRCR.net）(NCT00444600)，结果显示，糖皮质激素和激光光凝法联合应用，治疗6个月，疗效优于单用激光光凝法治疗；然而到随访2年时，联合治疗在改善视力和黄斑水肿方面已没有显著优势。

　　2006年，人们认识到血管内皮生长因子（VEGF）在视网膜新生血管和DME形成过程中发挥了主要作用，研究者开始采用玻璃体内注射抗-VEGF类药物治疗。第一个被美国FDA批准用于玻璃体内注射的抗-VEGF类药物是培加尼布，但其作用有限。贝伐单抗已经被批准可以通过静脉输注进行抗肿瘤治疗，之后被用来治疗新生血管期老年性黄斑退化症和DME。紧接着，FDA批准了VEGF抑制剂-兰尼单抗用于临床。

　　目前已经有三个抗-VEGF类药物可以用于治疗糖尿病性黄斑水肿，其中包括阿柏西普（非FDA批准）、贝伐单抗（非FDA批准）和兰尼单抗（FDA批准）。

　　一些临床试验对抗-VEGF治疗和激光光凝两种方法的疗效进行了评估，其中DRCR.net和industry.ADRCR.net进行的RCT研究在制定DME治疗方案时发挥了作用。研究共入选了691名受试者并进行分组：玻璃体假注射加上激光治疗（对照组），兰尼单抗玻璃体内注射同时予以激光治疗，兰尼单抗玻璃体内注射并延迟激光治疗组（局部治疗24周后对兰尼单抗单药治疗无反应）和玻璃体注射曲安西龙同时予以激光光凝治疗，共四组。

　　结果显示兰尼单抗治疗组平均视敏度改善高于其它两组（图A），避免出现中心视力丧失，同时增加了实质性视力改善比例。第2年访视时，兰尼单抗加上延迟激光治疗组仍有49%（n=139）的受试者视力发生改善，而兰尼单抗同时联合激光治疗组仅有36%(n=211)的患者视力得到改善。此外，兰尼单抗加上延迟激光治疗组3%的受试者出现视力丧失，而兰尼单抗同时联合激光治疗组视力丧失比例为13%。视力改善的持续时间至少在3年以上。

　　兰尼单抗治疗组第一年、第二和第三年玻璃体注射的次数分别为8-9次，3-4次和1-2次。没有严重不良反应发生。兰尼单抗治疗组有3只眼睛（0.8%，n=375）出现注射相关眼内炎，不过由于研究方案导致的系统性症状没有出现。

　　DRCR.net给出兰尼单抗治疗黄斑变性的原则是：DME所致视敏度受损，治疗后不断有改善，推荐继续兰尼单抗治疗；当黄斑水肿基本稳定，再治疗变化不明显，终止兰尼单抗治疗；黄斑水肿恶化时可以重新开始兰尼单抗治疗。基因泰克公司采用一月注射一次兰尼单抗的方案（经过FDA批准）、诺华公司采用的方案和DRCR.net的方案类似、新泽西公司采用药物是阿柏西普，这三个公司的研究得出了和DRCR研究相似的结果。

　　目前，玻璃体内注射抗-VEGF注射剂的方法已经取代了激光疗法，成为治疗DME的标注治疗方法；然而当抗-VEGF治疗完全没有效果时，这时激光光凝疗法仍是必要的。随着视力的改善，并不是所有接受抗-VEGF或者激光光凝治疗的眼睛黄斑变性都能得到完全缓解。因此，其它的治疗方法也可考虑，包括皮质类固醇激素和抗-VEGF联合治疗、抗-VEGF转换因子、增加注射频率、采用外科手术等其它方法。

　　推荐的这些治疗方案有助于预防视力受损，但是有很多伴有糖尿病性黄斑变性的患者并没有接受这些治疗方案。卫生保健专家在对糖尿病患者进行管理时，要注意评估是否伴有视网膜病变，糖尿病视网膜病变包括DME和增殖性视网膜病变。糖尿病患者需要定期到眼科专家（能够准确评估糖尿病视网膜病变的严重程度，同时能判断是否出现了糖尿病性黄斑水肿）门诊接受检查。

　　尽管良好的血压和血糖控制有助于阻止糖尿病视网膜病变的发生发展，但是这并不能替代眼科检查，对于既往没有糖尿病视网膜病变的患者来讲，建议每1-2年检查一次眼底；伴有糖尿病视网膜病变的患者检查频率增加，而且要由对糖尿病视网膜病变管理有经验的眼科医生进行检查。

　　DME治疗前景如何？一项多中心RCT研究(NCT01627249)中，DRCR.net对三种不同抗-VEGF药物的相对有效性进行评价，这三种药物分别为阿柏西普、贝伐单抗和兰尼单抗；在另一项RCT研究（NCT01909791）中，DRCR.net研究了伴有中心性糖尿病性黄斑变性的患者，在出现视力丧失前就即刻开始抗-VEGF或者激光光凝治疗，是否比到出现视力丧失才开始治疗能够获益更多。

　　对于那些能够阻止糖尿病视网膜病变进展，或者能够防止其恶化的药物，相关研究仍在进行，尽管最近还没有此类相关的药物得到审批。此外，由于目前有标准化的治疗方案，尤其是在开始治疗的最初2年，需要频繁的随访和玻璃体注射，目前有许多组织正在研发更好的玻璃体注射系统。

　　可能的注射方法包括纳米技术、经葡萄膜巩膜注射、药物沉积、经巩膜注射、局部或者全身治疗，或者其它方法。最近在治疗DME，阻止患者视力丧失方面取得了明显进步，不过将来可能会发展更快。