酪氨酸激酶抑制剂在恶性黑素瘤分子靶向治疗中的进展

　　研究发现，恶性黑素瘤是一种异质性肿瘤，即不同人种、不同发病部位、甚至不同组织学类型，都可能存在完全不同的基因和信号转导途径异常，其中主要包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径、c-kit途径、P13K-Akt途径等。目前，酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期黑素瘤已有较多体外研究及临床药物观察研究，经典药物如伊马替尼、索拉非尼等。

　　1、酪氨酸激酶

　　酪氨酸激酶蛋白是一组蛋白超家族，在肿瘤的发展过程中发挥重要作用，依据其结构、功能和位置可分为两类，受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（NRTK）。这两类蛋白均参与了多种类型肿瘤的发展过程。

　　2、RTK和RTK抑制剂

　　RTK参与多种涉及细胞的增殖、分化、代谢、迁移、血管形成等方面的细胞信号通路，发挥重要作用。因其具有一定的致癌潜能，针对RTK这一靶点可为肿瘤的治疗提供较好的方向。

　　RTK抑制剂为一类新的小分子蛋白，靶向作用于RTK，RTK抑制剂不同于单克隆抗体，其优点在于可穿过细胞膜，与细胞膜表面受体的胞内结构域相结合，发挥生物学作用，且该药物可口服给药，易于胃肠吸收。第一代RTK抑制剂主要作用于人表皮生长因子受体（HER），HER基因的过表达在实体瘤的侵袭与转移过程中发挥重要作用，其可通过调节和激活MAPK途径、PI3K-Akt途径、JAK-STAT途径等，参与调节细胞生存等一系列生物学功能。经典的RTK抑制剂主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和卡奈替尼等药物。

　　吉非替尼在临床应用中具有较好的耐受性，但作为转移性黑素瘤患者单一疗法时，其临床疗效不佳；研究发现，厄洛替尼可以抑制PI3K-Akt途径，但在体外实验中，单独应用厄洛替尼或贝伐单抗并不能抑制黑素瘤细胞的增殖及侵袭；拉帕替尼可作为治疗含有ErbB4突变黑素瘤的靶向药物；卡奈替尼可在体外显著抑制黑素瘤细胞生长，抑制程度与药物浓度呈正相关，研究提示，卡奈替尼可用于转移性黑素瘤治疗。

　　3、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKI）

　　MTKI属于小分子蛋白，能抑制多种RTK及相关信号通路。多激酶血管生成抑制剂属于MTKI的一种，与多种肿瘤临床活动度相关。病理性血管形成可促使肿瘤细胞存活，促进肿瘤局部浸润和转移扩散。血管内皮生长因子（VEGF）、黏附分子、转录因子、信号传导分子等均能诱导血管形成。VEGF受体家族包括3种RTK，主要通过激活MAPK途径和PI3K-Akt途径等细胞内信号途径，与VEGF结合引起细胞内相应结构域的磷酸化和激活。目前认为，VEGF受体2为调节细胞有丝分裂、血管形成、加强VEGF渗透性的主要受体。因此，抑制VEGF介导的血管形成，可抑制肿瘤生长、浸润、转移等。经典的MTKI药物有舒尼替尼和索拉非尼等。

　　舒尼替尼是一种口服MTKI药物，具有抗肿瘤和抗血管形成的作用，可选择性抑制肿瘤细胞膜表面结合的VEGF受体、血小板衍生生长因子受体、kit等，从而抑制肿瘤新生血管的形成。索拉非尼也是一种口服MTKI药物，可抑制肿瘤增生，目前此药物治疗黑素瘤仍在Ⅰ~Ⅲ期临床观察中。

　　4、NRTK和NRTK抑制剂

　　NRTK属于一大组细胞溶质蛋白，主要调节细胞增殖、分化、代谢、迁移及生存等。NRTK催化ATP磷酸基团转化为酪氨酸残基，启动下游信号级联反应，引起细胞增殖、分化等。NRTK参与多种肿瘤病理生理过程，为肿瘤靶向治疗提供新方向。经典的NRTK抑制剂包括甲磺酸伊马替尼，达沙替尼等。

　　甲磺酸伊马替尼，通过竞争性抑制ATP结合位点，选择性阻断c-kit、PDGFR等基因表达。甲磺酸伊马替尼主要针对含kit基因突变或拷贝数增加的黑素瘤患者。研究提示，伊马替尼对含c-kit基因突变的患者可能更有效。

　　达沙替尼参与多种实体瘤的血管形成及维持过程，可使肿瘤血管形成模式正常化，改善肿瘤间质内缺氧、酸中毒等内环境。研究提示，达沙替尼在治疗晚期黑素瘤中疗效欠佳，无进展生存期较短，不良反应较常见；疗效是否与c-kit突变类型相关尚待进一步研究。

　　5、酪氨酸激酶抑制剂的不良反应

　　临床中，酪氨酸激酶抑制剂常见不良的反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、骨骼关节不适、疲劳、出血、水肿、手足综合征、脱发、脱毛、黏膜炎、高血压、心脏毒性、甲状腺功能减退、肝转氨酶升高、血液系统毒性等。降低剂量可缓解部分不良反应。如出现手足综合征、疲劳、肝毒性、心脏毒性等症状时，应及时依据患者个体情况减药甚至停药。

　　6、结语

　　酪氨酸激酶抑制剂在黑素瘤治疗中应用较广，尚处于Ⅰ~Ⅲ期临床试验阶段，主要针对晚期或转移性黑素瘤患者，且疗效各有不同；单独用药疗效欠佳，部分酪氨酸激酶抑制剂联合其他化疗药物可获得较满意的疗效。