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Janus酪氨酸激酶及其抑制剂与皮肤病的研究进展

2017-04-20 来源:国际皮肤性病学杂志  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:IFN-α已经用来治疗恶性黑素瘤,其对于黑素瘤患者的无复发生存率及总生存率均有较好的疗效。IFN-α主要是通过JAK-STAT途径发挥其作用。

   1、银屑病

  蛋白质磷酸化和去磷酸化是细胞信号转导的重要机制之一,蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的关键酶,在T细胞活化的早期对其特异性抑制,阻断细胞信号通路是抗银屑病药物研发的重要思路之一。托法替尼是新型的口服JAK抑制剂,能发挥免疫调节作用,短期口服托法替尼对中/重度斑块状银屑病均有良好的疗效。INCB018424是一种局部使用的选择性JAK1、JAK2抑制剂,局部应用能明显改善斑块的厚度、红肿及脱屑情况。
 
  2、特应性皮炎
 
  目前认为,IL-4主要作用于JAK1、JAK3/STAT6的途径影响Th2细胞的分化,在特应性皮炎中,IL-4是一个关键的调节介质,其能通过JAK-STAT信号途径,促使Th2细胞分化。胸腺基质淋巴生成素也有促进Th2细胞分化的作用,与特应性皮炎关系密切,其通过JAK1、JAK2/STAT1、STAT3、STAT5发挥作用。
 
  3、SLE
 
  SLE患者JAK-STAT信号通路,存在多个环节的多个相关基因表达水平的改变。这些基因涉及到信号转导、细胞凋亡、转录调节及免疫应答等多个方面,阻断或抑制JAK-STAT通路的药物可能成为治疗SLE新的治疗方法。活动期SLE患者的CD3+T细胞的JAK1、JAK2/STAT1、STAT2基因表达明显活跃,选择性JAK1和JAK2抑制剂可能是阻断SLE病情发生发展的重要靶点。使用另外一种JAK2抑制剂,CEP-33779治疗狼疮肾的疗效好于地塞米松和环磷酰胺,能改善生存率、降低蛋白尿、减少dsDNA抗体及产生抗体的浆细胞。
 
  4、黑素细胞瘤
 
  IFN-α已经用来治疗恶性黑素瘤,其对于黑素瘤患者的无复发生存率及总生存率均有较好的疗效。IFN-α主要是通过JAK-STAT途径发挥其作用。通过该JAK-STAT途径,IFN-α可以发挥抗血管生成、免疫调节、分化诱导、促进凋亡、抗黑素瘤细胞增殖等作用。
 
  5、嗜酸性粒细胞增多综合征
 
  嗜酸性粒细胞增多综合征是一组病因不明,以骨髓、外周血和组织中,嗜酸性粒细胞增多为特点。IL-5主要由造血细胞、T细胞等产生,其能通过JAK-STAT等通路刺激嗜酸性粒细胞生长,体内过度表达的IL-5能明显增高嗜酸性粒细胞的数量,抑制IL-5的活性可能是治疗过敏性疾病的一个靶点。

  6、其他皮肤病
 
  研究提示,JAK也参与了白癜风的发病过程。研究发现,Vogt-小柳综合征与针对自身黑素细胞自身免疫相关。
 
  7、JAK抑制剂的研制现状
 
  托法替尼:主要阻断JAK3、JAK1,轻度阻断JAK2,基本不阻断Tyk2。目前除了作为移植免疫移植治疗以外,还用来尝试治疗银屑病等。不良反应主要是感染、高脂血症等。
 
  鲁索利替尼:是一种口服的、选择性强的JAK1和JAK2抑制剂。已经被美国食品药品监督管理局批准用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。主要的毒副作用是血小板减少和贫血。研究发现,鲁索利替尼可以局部应用治疗轻度/中度的银屑病以及特应性皮炎。
 
  Tyk2抑制剂:Tyk2在所有细胞具有表达,Tyk2不能单独传导信号,需要和JAK1或JAK2共同作用。研究认为,Tyk2可以成为治疗银屑病的靶点。
 
  MLS-2384:是一个新的6溴靛红衍生物,具有对JAK/src双抑制作用,能抑制多种肿瘤细胞的生长。MLS-2384对JAK1、2、3均有很强的抑制作用。
 
  oclacitinib:是JAK1选择性抑制剂,能抑制JAK1参与炎症反应,并能抑制IL-31所诱导的瘙痒。最常见的不良反应为胃肠道不适,但均轻微,很少因不良反应而停药。
 
  pyridone6:是一种pan-JAK抑制剂,其能抑制JAK2、Tyk2、JAK3、JAK1,但对其他蛋白酪氨酸激酶的结合力明显较弱。
 
  8、结语
 
  使用JAK抑制剂治疗主要是基于:①JAK能介导多种细胞因子相关细胞信号传导,如IL-4、IL-12、IL-23和IFN-γ等的信号传递需要JAK的参与,这些细胞因子参与了皮肤炎症性疾病的发病过程,抑制正常的JAK功能具有免疫抑制作用;②JAK基因突变可以出现功能失活,也可出现激酶活性增强,后者会导致功能获得性突,多种骨髓增生性疾病和肿瘤与该机制有关;③V617F突变会导致JAK2假激酶结构域的异常,干扰了其正常的自身抑制作用,导致JAK2/STAT5信号通路的持续活化。目前大部分JAK抑制剂选择性较低,既对固有免疫有影响也对适应性免疫有作用。目前针对某一疾病的特异性的JAK抑制剂仍处在开发之中。

 

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