大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议

　　大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议

　　中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性疾病亚专业委员会

　　大疱性类天疱疮（bullouspemphigoid，BP）是自身免疫性大疱性疾病，老年人多见，偶见于儿童和青少年。临床表现为紧张性水疱和大疱，尼氏征阴性，有不同程度的瘙痒，多数不伴黏膜损害。BP患者血清中产生针对皮肤基底膜带的循环自身抗体，包括抗表皮基底膜抗原230000（BP230，BPAG1）、180000（BP180，BPAG2）两种主要自身抗体，简称抗BP230和抗BP180。抗BP230的致病作用尚待进一步研究。抗BP180抗体可直接与皮肤基底膜的半桥粒蛋白BP180胞外区域的膜近端非胶原16A区域（BP180NC16A）结合，激活补体，趋化炎症细胞到达炎症部位，释放蛋白水解酶，从而引起水疱和大疱［1］。此外，药物等因素可能与BP发病相关［2］。

　　一、病情严重程度评估

　　目前有多种BP病情严重程度的评分方法［3］，但有两个评分体系得到了多数学者的认可，并得到了相关的效度检验。

　　（一）自身免疫性疱病严重程度评分（autoim-munebullousskindisorderintensityscore,ABSIS）：2007年，德国学者Pfütze等［4］制定了大疱性疾病评分体系ABSIS。ABSIS由三部分组成，第一部分为皮肤严重程度评分，由患者皮损面积（占体表面积百分比）与加权系数相乘所得（计0~150分），第二部分为口腔黏膜损害严重程度评分，包括黏膜受累范围及严重程度，总分11分。第三部分为患者主观感受评分，共计0~45分。ABSIS的优势在于其兼具客观和主观的评分项目，既定量又定性地反应BP的严重程度。其缺点在于非BP专用评分体系、对黏膜损害的评估相对简单，且判断体表面积时主观因素较大。另外该评分系统对中国人群不是很合适，因为饮食习惯的不同，只能与相应的食物进行近似评估。

　　（二）BP面积指数评分（bullouspemphigoiddiseaseareaindex，BPDAI）：该评分体系于2012年由NIH组织的国际大疱病专家组提出，是专门针对BP患者的疾病评分［１］。BPDAI评分（总分0~360分）分为皮肤评分（0~240分）和黏膜评分（0~120分），针对BP的特点，对红斑和风团进行评分。另有主观瘙痒程度评分（0~30分），分值越高代表严重程度越重。此外，国内学者多根据体表受累面积进行分类，<10%体表面积受累者为轻度，10%~50%为中度，>50%为重度［5］。该分类较简单，但准确性稍差。

　　二、诊断标准

　　BP诊断标准包括临床表现、组织病理、直接免疫荧光（DIF）、间接免疫荧光（IIF）检查、特异抗体检测。

　　临床表现：

　　在外观正常或红斑基础上出现紧张性水疱和大疱，尼氏征阴性，伴瘙痒，黏膜损害轻或无。组织病理：从新发水疱处取材，表现为表皮下水疱，疱液中以嗜酸性粒细胞为主，少见淋巴细胞和中性粒细胞。真皮可见嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。在无水疱出现时，组织病理表现无特异性，可出现嗜酸性粒细胞海绵样水肿。DIF：对该病的诊断和鉴别诊断重要。在新鲜水疱周围1cm处正常皮肤或红斑处取材行DIF检查阳性率较高，表现为基底膜带IgG、IgM、C3线状沉积。IIF：患者血清中出现抗基底膜带抗体，以IgG为主，IIF所用底物包括猴食管上皮和正常人皮肤。盐裂试验IIF：多采用正常人皮肤，在1mol/LNaCl作用下，表皮和真皮发生分离，BP患者血清荧光沉积于表皮侧。ELISA检测抗BP180抗体：90%以上的BP患者血清中可出现抗BP180抗体，且与疾病严重程度有相关性。免疫印迹：检测患者血清中的抗体是否识别180000和（或）230000蛋白。

　　诊断标准：

　　典型临床表现、组织病理、DIF或IIF特征性表现及抗BP180阳性可以确诊［6］。

　　三、治疗

　　根据病情严重程度采用不同的治疗方案。一般治疗：保护皮肤创面和预防继发感染，保持创面干燥，高蛋白饮食。大疱需抽吸疱液，尽量保留原有的疱壁。小面积破溃，不需包扎，每日清创换药后暴露即可，大面积破溃可用湿性敷料，避免用易粘连的敷料。破溃处外用抗菌药，防止继发感染。

　　（一）局限性或轻度BP的治疗：局限性BP指皮损面积较小，仅累及1个体表部位。轻度BP是指皮损较广泛，但每天新发水疱<5个［7］。

　　1．外用糖皮质激素（简称激素，证据级别1）：多选用强效激素，如0.05%氯倍他索乳膏或卤米松软膏每天10~20g，分1~2次外用，局限性BP患者仅外用于皮损部位，轻度BP患者需外用于全身，包括正常皮肤（面部不用），体重<45kg者用量为10g，3周后多数患者可以有效控制病情。3周病情未控制者，可将用量增加到40g（<45kg者，加至20g）。

　　2．抗生素和烟酰胺（推荐等级D，证据级别4）［8-9］：抗生素联合烟酰胺常与小剂量激素或外用激素联用。米诺环素100mg，每日2次，不能耐受、出现不良反应可用多西环素100mg每天2次或红霉素（2g/d）。烟酰胺600~1500mg/d，分3次口服。对于老年患者，可采用米诺环素50mg每天2次。米诺环素和多西环素最常见的不良反应为头痛和消化道症状，多数较轻微，不需处理。头痛严重者需停药。

　　3.系统用激素：不推荐，在上述2种方案治疗3周后无效者，可口服小剂量糖皮质激素，以0.3mg?kg-1?d-1为宜，或20mg/d。

　　（二）泛发性BP的治疗：每天新发水疱超过10个，或新发水疱少，但皮损累及一处或几处较大体表面积，可定义为泛发性BP［7］。

　　1.外用激素（推荐级别A，证据等级1+）：单独外用激素对BP效果显著，是BP的一线治疗［10］。多选择强效激素，如丙酸氯倍他索或卤米松软膏等，剂量30~40g/d，除用于水疱糜烂部位外，全身正常皮肤也需应用，但不用于面部。若体重<45kg，每天用量20g，治疗约2~3周［11-12］。每天40g丙酸氯倍他索与每天1mg/kg泼尼松龙相比，外用激素较系统治疗更有优势，疾病控制较快且延长生存率［11］。即使在某些重症患者，由于存在严重并发症或激素禁忌证，外用氯倍他索仍然是不错的选择［12］。外用糖皮质激素治疗3周时，85.7%的患者病情得到控制，优于对照组（系统用激素0.5～1.2mg?kg-1?d-1）［13］。外用激素减量，仍需遵循逐渐减量的原则，减量方法为：病情控制（无新发水疱和瘙痒症状，原有皮损愈合）［1］15d后减量，第1个月每天治疗1次，第2个月每2天治疗1次，第3个月每周治疗2次，第4个月每周1次［12］。此后进入维持治疗阶段，时间为8个月，每周用药1次，每次10g，主要用于原皮损及周围的部位［7］。

　　病情复发的处理：在外用激素减量过程中，出现病情复发［水疱、红斑、荨麻疹样斑块或至少一个较大（10cm）水肿性红斑或荨麻疹样斑块在过去1周内未愈合，或原已消退的皮损出现扩大伴瘙痒］［1］时，可恢复原来的治疗方案：①局限性BP外用10g于病变部位及周围皮肤；②轻度BP外用20g于病变部位及全身正常皮肤；③泛发性BP外用30g于病变部位及全身正常皮肤。

　　2.系统用激素（推荐级别A，证据等级1+）：研究证实，1mg?kg-1?d-1对多数BP有效，但该剂量比外用40g超强激素会增加不良反应，推荐起始剂量0.5mg?kg-1?d-1［6］。治疗7d后，若病情未得到明显控制（每日新发水疱和大疱超过5个，瘙痒程度未减轻），可将激素加量至0.75mg?kg-1?d-1。若1~3周后病情仍得不到控制，继续加量至1mg?kg-1?d-1。不建议继续增加激素的剂量，因会增加不良反应而不增加疗效［6］。此时可考虑加用免疫抑制剂。一旦水疱、大疱得到控制，持续治疗2周，激素开始减量。激素1mg?kg-1?d-1时，按10%递减，一般为每周减5mg；至30mg/d时，减量速度减慢，一般为每4周减5mg；至15mg/d时，改为每3个月减2.5mg；至2.5mg/d时，采用隔日疗法，隔日服5mg，服用3个月后可减为每周服5mg，3个月后可停药，总疗程2年左右。在激素减量过程中出现复发，应恢复到减量前的剂量［11］。如患者服用15mg/d时出现复发，应恢复到20mg/d，并维持至少1个月。糖皮质激素长期应用的不良反应与激素剂量成正比。在应用时严密观察注意不良反应，一旦出现考虑快速减量或停用，改用其他治疗方法。

　　3.免疫抑制剂：若病情较重，糖皮质激素疗效不满意或出现禁忌证，可考虑早期联合免疫抑制剂。应用免疫抑制剂前，应对患者进行系统评估，包括血常规、肝肾功能、乙肝病毒及载量、结核、潜在肿瘤的筛查等，无免疫抑制剂禁忌证时应用。

　　（1）甲氨蝶呤（推荐等级D，证据级别4）：每周口服或静脉应用5~20mg，一般每周15mg即可控制病情。为了减少该药对骨髓的抑制作用，可在服用甲氨蝶呤次日口服叶酸。在服用甲氨蝶呤当天不口服叶酸片，以保证疗效。

　　（2）硫唑嘌呤（推荐等级D，证据级别4）：1~3mg?kg-1?d-1，年龄较大者剂量减少。起效时间3~6周。单用硫唑嘌呤的疗效不好，建议与激素联合。特别需要注意的是：由于某些个体存在硫嘌呤甲基转移酶缺陷，可引起严重的骨髓抑制［6］。目前我国多数单位尚不能开展此项检查，故在选择该药物时应谨慎。需要说明的是，即使硫嘌呤甲基转移酶正常的患者，也不能除外使用过程中出现严重的骨髓抑制［6］。

　　（3）吗替麦考酚酯（证据级别1-）：成人每日1~2g，分2次口服。老年患者由于肝肾功能下降，每次剂量一般不超过500mg，每日2次。该药相对于硫唑嘌呤不良反应更少。

　　（4）环磷酰胺（证据级别4）：2~4mg?kg-1?d-1连用2周，停用1周，也可以0.2g隔日1次口服，或0.4g每周1次。亦可采用静脉疗法，用量同前。不良反应有恶心、呕吐、胃痛、腹泻、出血性膀胱炎等。可抑制造血系统，出现贫血、白细胞较少、血小板减少。可出现短暂的或永久性闭经、精子缺乏和不育。

　　（5）环孢素A（证据级别4）：成人3~5mg?kg-1?d-1，分两次口服。其不良反应有多毛、肾毒性和高血压。有些轻度不良反应如恶心、疲劳等对症处理即可。但若出现严重不良反应，如造血功能抑制、肝肾功能损害、严重感染需及时停药并采取相应的治疗措施。另外对于乙肝病毒、丙肝病毒感染者应定期检测病毒载量和肝功能。

　　（三）顽固性BP的治疗：目前尚无确切定义，BP患者经过上述系统或外用强效激素及免疫抑制剂规律治疗1个月后仍未控制病情，每日仍有新发红斑、水疱，数量超过5个，称为顽固性BP。

　　1．静脉注射免疫球蛋白（推荐等级D，证据级别3）：推荐剂量为400mg?kg-1?d-1，连用3~5d为1个疗程［14-15］。每次输注时间>4h。一般3~4周后可重复进行治疗。静脉注射免疫球蛋白可单独使用，但停药后易复发，一般与激素或免疫抑制剂联用［6］。

　　2．血浆置换（推荐等级D，证据级别4）［16-17］：因为治疗费用较高，疗程尚无定论。多采用每周置换1次，每次2~3L，也可以连用2次，间隔12d为1个周期。一般与激素联用。

　　3．生物制剂（推荐等级D，证据级别3）：主要CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）和抗IgE单克隆抗体。利妥昔单抗是针对CD20的单克隆抗体。治疗方案采用375mg/m2，每周1次，4周为1个疗程。可单独应用，但一般与静脉注射免疫球蛋白联合应用，可减少患者的不良反应。