胃肠道癌症9大重磅研究进展 不要错过

1月23～25日，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道癌症研讨会（GICS）在美丽的“海滨山城”旧金山如期举行。本届为期三天的会议共公布了800多个摘要，呈现了食管、胃、胰腺、小肠和结直肠、肝胆等部位癌症的最新研究和临床进展。

要点提示

BRAF突变型转移性结直肠癌：靶向联合治疗改善生活质量和生存期

结直肠癌：肠道微生物组与年轻人发病增加有关？

不可手术的食管癌：增加放疗剂量并无益处

MSI-H/dMMR结直肠癌：一线免疫疗法有持久疗效

不可治愈的转移性结直肠癌：无需切除原发灶

胃癌：Avelumab维持治疗没有生存获益

血液测试可准确检出多种胃肠道癌症，特异性达99％，敏感性高达80％

I期结肠癌治疗后无结肠镜监测，死亡风险增高

晚期难治性结直肠癌：免疫治疗疗效如何？

BRAF突变型转移性结直肠癌：靶向联合治疗改善生活质量和生存期

对大型3期BEACON试验数据的进一步分析表明，与标准化疗相比，靶向药物联合治疗可提高结直肠癌（CRC）患者的生活质量，并改善其生存（摘要号8）。但是，专家质疑这些有限的收益是否值得增加成本。

BEACON试验纳入BRAFV600E突变型转移性CRC患者，研究encorafenib和西妥昔单抗联合或不联合binimetinib的靶向治疗疗效，并与标准化疗方案（包括依立替康+西妥昔单抗，或FOLFIRI联合西妥昔单抗）进行比较。疗效结果显示靶向治疗方案的疗效更好，其已在2019年世界胃肠道癌症会议（WCGC）上发布，并且随后在《新英格兰医学杂志》上发表。

目前的二级分析显示，与化疗相比，靶向疗法可使生活质量恶化情况减少，相关数据已在GICS2020会议上公布。

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心ScottKopetz介绍，研究者使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷（QLQ-C30）、癌症治疗-结直肠功能评估（FACT-C）问卷、EuroQol5D-5L和患者的总体改变印象（Patient Global Impression of Change，PGIC），评估了患者的生活质量（次要终点）。

根据QLQ-C30评估，三联疗法组在4.96个月时发生10％恶化（HR0.55；95％CI0.43-0.70），而在双联疗法组为4.60个月（HR0.54；95％CI0.43-0.69），对照组为2.2个月。

基于FACT-C问卷的分析显示，三联疗法组的至恶化时间为5.56个月（HR0.48；95％CI0.38-0.62），双联疗法组为5.36个月（HR0.46；95％CI0.36-0.59），对照组则为2个月。

在EuroQol5D-5L（可测量活动能力、自我保健或进行日常活动的能力、疼痛或不适、焦虑或抑郁）分析中观察到类似的结果。三联疗法组的至恶化时间为5.59个月（HR0.49；95％CI0.38-0.63），双联疗法组为5.36个月（HR0.49；95％CI0.39-0.63），对照组为2.37个月。

根据PGIC（评估自我报告的症状）分析，在双联疗法组和三联疗法组大多数患者都报告自觉症状改善。

在会议上，Kopetz还简要介绍了手稿提交后的最新疗效数据（截止于2019年11月）。在中位随访12.8个月时，三联疗法组的总缓解率为27％，双联疗法组为20％，对照组为2％。三联和双联疗法组中位总生存（OS）均为9.3个月，而对照组为5.9个月。此外，包含亚组分析的完整更新结果将在未来的大会上发表。

小结

对于BRAFV600E突变型转移性CRC患者，靶向联合治疗——双联或三联疗法均可维持更好的生活质量，并且双联疗法组和三联疗法组之间的生活质量没有明显差异。

结直肠癌：肠道微生物组与年轻人发病增加有关？

在许多高收入国家中，50岁以下成人的CRC急剧增加，对其原因人们有诸多猜测。那么，肠道微生物组究竟是否与此有关？

本次会议上，一项小型研究显示，年轻和老年CRC患者之间的肠道微生物组存在差异。例如，具核酸核杆菌（Fusobacternucleatum，简写为“Fnuc”，一种人类口腔固有的口腔细菌，在牙周疾病中起作用），在年轻患者中的存在比以前认为的要高。然而，另一种细菌Moraxellaosloensis（简写为“Mosloensis”），在75岁以上的患者中的检出率约是45岁以下患者的4倍。（摘要号241）

主要作者、美国乔治敦大学伦巴第综合癌症中心Benjamin Weinberg指出，尽管这些发现仅是非常初步的数据，但是很有趣。希望通过进一步的研究，能找到使用疫苗或抗生素的潜在靶标。

在这项研究中，Weinberg及其同事比较了45岁之前和65岁以后被诊断CRC患者的肿瘤内微生物组。他们从肿瘤中提取DNA，并使用16S核糖体基因测序进行分析，并比较年轻患者和老年患者肿瘤中Fnuc以及其他类型细菌和真菌DNA的频率。分析中既包括原发性肿瘤，也包括转移性肿瘤。

结果显示，年轻患者的中位年龄为39.2岁（n=18），而老年患者是72.8岁（n=13）。样本中共检测到478种独特的细菌和真菌，其中5例年轻患者（28％，左侧4例，右侧1例）和3例老年患者（23％，左侧1例，右侧2例）的肿瘤中检测到Fnuc，两者无显著差异（P=NS，Fisher'sExacttest）。

年轻患者和老年患者的Mosloensis的检出率存在显著差异（11％vs46％，P=0.043，Fisher'sExacttest）。但是，年轻患者和老年患者的微生物组多样性没有显著差异（平均种类数：46vs.42，P=NS）。

Weinberg表示，确定微生物组可潜在识别处于CRC风险的年轻个体。可进行适应性筛查，而不是每个人都进行结肠镜检查。如果我们能够鉴定出高风险的粪便微生物组——尝试研究粪便与肿瘤的细菌组成，则可能有助识别罹患CRC的高风险个体。

美国RoswellPark癌症中心TongDai评论指出，鉴于该研究分析的样本量小和阴性结果，在结CRC发病与肠道微生物组之间建立关联还为时过早，更不用说因果关系和对患者预后的影响了。

小结

年轻和老年CRC患者之间的肠道微生物组存在差异，但是尚不能确定CRC发病与肠道微生物组之间的关联。

不可手术的食管癌：增加放疗剂量并无益处

III期ARTDECO研究显示，对于接受根治性放化疗（definitive chemoradiation）的食管癌患者，增加放疗剂量似乎并未改善预后。（摘要号281）

主要作者、荷兰阿姆斯特丹大学医学中心MaartenC.C.M.Hulshof表示，2002年的剂量递增试验发现，增加放疗剂量未能改善生存或局部/区域控制。经过多年的努力，我们现在又回到了起点，标准放疗剂量仍为50Gy。

Hulshof指出，在食管癌放疗中，用于局部区域控制的标准剂量约为50Gy，低于其他实体瘤部位的剂量。例如，喉、肺、膀胱和子宫颈恶性肿瘤为60Gy～80Gy。同样，与其他肿瘤部位相比，食管癌的局部区域控制率也较低（食管癌为50％，喉、膀胱和前列腺癌症为70％～85％）。

在这项研究中，260例不符合手术条件、临床分期为T2-4N0-3M0的食管癌患者随机接受标准剂量放疗（原发肿瘤病灶和区域淋巴结接受超过28次分割照射，总计50.4Gy）或高剂量放疗（原发灶每次分割剂量增加0.4Gy，区域淋巴结照射剂量不变，总计61.6Gy），并同时接受6周期的卡铂（AUC2）和紫杉醇（50 mg/m2）化疗。

主要终点是局部无进展生存（PFS）改善15％。次要终点是局部区域PFS、总生存和毒性。按组织学亚型进行分层，两组的鳞状细胞癌均约占60％。

中位随访48个月。标准剂量组和高剂量组的3年局部PFS率分别为71％和73％，3年OS率分别为41％和40％，均无显著差异。

按组织学亚型进行分层分析，鳞状细胞癌患者的3年局部PFS率为77％，腺癌患者为62％，但到5年局部PFS率的差异基本消失。

此外，与标准剂量组相比，高剂量组的4级和5级毒性更高，分别为：10.8％vs13.6％以及5％vs8.5％。

小结

Hulshof总结指出，增加放疗剂量未能改善食管癌患者的PFS，标准建议剂量仍为50.4Gy。

MSI-H/dMMR结直肠癌：一线免疫疗法有持久疗效

II期CheckMate142试验的更新结果显示，对于未经治疗、具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性CRC患者，抗PD-1/CTLA-4联合免疫疗法可产生持久缓解和较高的生存率。（摘要号11）

美国南加州大学诺里斯综合癌症中心Heinz-JosefLenz介绍，在CheckMate142试验中，45例患者转移性MSI-H/dMMRCRC患者接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周1次）和低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周1次）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。

中位随访20个月，中位PFS或OS均未达到。在治疗15个月时，PFS率和OS率分别达75％和84％。

该联合治疗具有很高的活性，18％患者获得完全缓解（CR，盲态独立中心评估），40％患者获得部分缓解。总体上，58％患者获得缓解，22％患者疾病稳定，78％患者获得疾病控制，84％患者的肿瘤缩小。

3/4级治疗相关不良事件（AE）发生率为20％，严重的3/4级AE发生率为11％，由于治疗相关AE而停止治疗的患者比例为11％。

患者的中位年龄为66岁，大多数（62％）患者在最终进展成转移性病变之前被诊断出患有早期疾病。按右侧和左侧肿瘤、KRAS/BRAF突变状态等分层的亚组分析显示，所有亚组从治疗中获得的益处相似。

小结

Lenz指出，纳武利尤单抗和低剂量ipilimumab联合治疗表现出具有临床意义的持久益处，其或可为MSICRC的一线治疗提供新的选择。