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Ruxolitinib可引起体重增加、高血压

随着癌症治疗的进步和患者生存期的延长，了解靶向疗法对代谢健康的长期影响变得越来越重要。一项回顾性单中心队列研究的“真实世界数据”显示，接受JAK抑制剂Ruxolitinib治疗的骨髓增生性肿瘤（MPN）患者体重增加远高于先前短期临床试验所报道的数据。数据还显示，长期使用Ruxolitinib的患者可能会出现高血压、肝酶水平升高[1,2]。研究结果近日发表于《ScientificReports》。

主要研究者、美国西奈山伊坎医学院EmilyJ.Gallagher指出，这项研究详细说明了Ruxolitinib对MPN患者的体重和代谢因素的真实影响。该研究表明，Ruxolitinib治疗与肥胖发生率增加相关。有趣的是，肥胖患者比例有所增加，患者的收缩压也有所升高，但高血糖发生率没有任何变化。

Ruxolitinib已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MPN，如真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

在该研究中，研究者利用电子病历数据库识别了2010年1月至2017年3月期间在西奈山伊坎医学院血液肿瘤临床中心接受Ruxolitinib治疗的MPN患者，并提取了性别、年龄、体重、实验室检查结果、血液检查结果、Ruxolitinib开始及终止使用情况、合并症、合并症治疗用药、影像学信息等相关数据。数据分析仅纳入具有基线和随访72周信息的患者。

结果显示，在最初识别的127例患者中，有69例被纳入分析。其中，52例（75.3％）患者接受Ruxolitinib用于治疗骨髓纤维化，14例（20.3％）用于治疗真性红细胞增多症，3例用于其他MPN疾病。

基线时患者的体重指数（BMI）为25.8&plusmn;4.8kg/m2，治疗72周时为27.5±5.5kg/m2（p<0.001）。50％患者的体重增加>5％（图1C）。对于肥胖（肥胖定义为BMI≥30kg/m2）、脾肿大和液体潴留的骨髓纤维化患者，其体重并没有增加，其中大多数患者具有低危或中危-1的动态国际预后评分系统（DIPSS）评分（表1）。

在Ruxolitinib治疗72周后，肥胖患者的数量翻倍：从治疗开始时的14.7％增至72周后的29.6％。

患者的平均葡萄糖水平未改变：基线为100mg/dL，72周后为101mg/dL（表2）。

高血压发生率从基线的64.7％增至72周的69.1％。平均收缩压有所升高：基线时为124mmHg，72周后为129mmHg。平均舒张压有所降低：基线时为72mmHg，72周时为70mmHg。

从基线至治疗72周肝酶水平也有所上升：天冬氨酸转氨酶水平上升4.5IU/L，丙氨酸转氨酶水平上升6.3IU/L。

为什么Ruxolitinib会导致体重增加？研究者推测，由于JAK1/2酶是细胞因子信号传导以及瘦素和生长激素等激素信号传导的细胞内介质，而Ruxolitinib是一种JAK抑制剂，因此，推测Ruxolitinib可能通过抑制细胞因子信号传导或抑制生长激素和瘦素信号传导而导致体重增加。

治疗前维生素D缺乏与霍奇金淋巴瘤患者生存期短相关

一项前瞻性病例对照研究显示，维生素D状况似乎是霍奇金淋巴瘤临床预后的独立预测指标，还可能影响患者的化学敏感性[3,4]。研究结果已发表于《JournalofClinicalOncology》。

研究者指出，基于该研究结果，维生素D检测和替代补充应被纳入将来开展的霍奇金淋巴瘤相关随机试验中。

该研究纳入来自德国霍奇金研究小组临床试验（HD7、HD8和HD9）的351例不同疾病阶段的霍奇金淋巴瘤患者（随机接受一线化疗联合或不联合放疗），将每个复发或进展性疾病病例与2个无复发对照者进行匹配，并评估治疗前维生素D水平和临床结果。

主要研究终点是描述各疾病阶段患者的治疗前维生素D状况，比较病例组与对照组之间的基线维生素D状况，并报告基线维生素D状况如何影响无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

研究者使用25-羟基维生素D作为维生素D状况的评价指标。治疗前，半数患者（175例，中位年龄为32岁，男性占58%）出现维生素D缺乏（<30nmol/L），83例患者（中位年龄为33岁，男性占67%）为维生素维生素D不足（30nmol/L至<50nmol/L），93例患者（中位年龄31岁，男性占56％）为维生素D足够（50nmol/L）。

结果显示，复发性或难治性霍奇金淋巴瘤患者的治疗前维生素D缺乏患者比例显著高于无复发对照者（68%vs41%，P<0.001；中位基线维生素D水平：21.4nmol/Lvs35.5nmol/L）。

维生素D缺乏患者的PFS（10年差异，17.6％；HR=2.13）和OS（10年差异，11.1％；HR=1.82）明显劣于维生素D不缺乏患者（图2）。这些结果在各试验组之间均保持一致。

图2不同基线维生素D状况患者的治疗结果：（A）无进展生存；（B）总生存

在随后的霍奇金淋巴瘤细胞系培养实验中，研究人员发现，补充生理剂量的维生素D（骨化三醇）联合化疗可增强抗增殖作用。在霍奇金淋巴瘤异种移植小鼠模型中，与单纯维生素D或化疗相比，维生素D（胆钙化固醇）联合化疗可通过降低肿瘤的生长速度来提高肿瘤的化疗敏感性。

FDA批准Acalabrutinib用于慢性淋巴细胞白血病和小细胞淋巴瘤

近日，美国FDA批准Acalabrutinib用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者[5,6]。

这项审查是在FDA肿瘤卓越中心倡议的ProjectOrbis项目下进行的。ProjectOrbis为其国际合作伙伴提供了同时提交和审查肿瘤药物的框架，首批协作药监机构包括美国FDA、澳大利亚治疗用品管理局和加拿大卫生部。

CLL和SLL是类似的癌症，但它们发生在身体的不同部位。CLL主要发生于血液和骨髓，SLL主要发生于淋巴结。两者都是淋巴细胞的癌症，淋巴细胞是一种帮助身体抵抗感染的免疫细胞。CLL或SLL的症状包括红细胞计数低(贫血)、血小板计数低、疲劳、淋巴结肿大和较高的感染风险。

Acalabrutinib此次获批是基于在CLL患者中进行的两项随机、活性对照试验（ELEVATE-TN，ASCEND）。

ELEVATE-TN研究纳入535例之前未接受过治疗的CLL患者，随机分至以下三组：（1）Acalabrutinib单药治疗组；（2）Acalabrutinib+Obinutuzumab组；（3）Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组。

中位随访28.3个月发现，两个Acalabrutinib组的PFS均显著改善。与Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组相比，Acalabrutinib+Obinutuzumab组PFS的HR为0.10（95%CI:0.06~0.17;p<0.0001），Acalabrutinib单药治疗组PFS的HR为0.20（95%CI:0.13~0.30;p<0.0001）

ASCEND研究共纳入310例经过至少一种系统性治疗的复发或难治性CLL患者，患者随机接受Acalabrutinib或者研究者选择的治疗方案（利妥昔单抗+Idelalisib，或者利妥昔单抗+苯达莫司汀）。中位随访16.1个月发现，Acalabrutinib组相比研究者选择治疗方案组的PFS显著延长（HR0.31;95%CI0.20~0.49;p<0.0001）。

两项试验中，Acalabrutinib组的中位PFS均未达到。而且，两项试验中任何组的中位OS均未达到，只有不到15%的患者发生不良事件。其中最常见的不良反应（≥30%）为贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、头痛、上呼吸道感染和腹泻。