在2019年CSCO大会上的肿瘤血管靶向治疗专场,华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任褚倩教授详细总结了我国表皮生长因子受体(EGFR)+晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的联合治疗相关研究。
建立标准:贝伐珠单抗+厄洛替尼
褚倩教授指出,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的基石。
研究汇总
然而,目前研究显示,一/二代EGFR-TKIs一线治疗的中位无进展生存(PFS)难以突破1年。
不同TKIs的PFS对比
从临床数据来看,EGFR突变NSCLC的一线治疗中,抗血管生成药物如贝伐珠单抗+EGFR-TKI疗效显著优于单用一代TKI。
两项研究设计及结果
研究证实,贝伐珠单抗同步联合厄洛替尼疗效更佳。上图中两项研究亚洲数据显示,贝伐珠单抗+厄洛替尼同步联合治疗的PFS超过16个月;而一/二代TKI一线治疗PFS一般不超过11个月,序贯贝伐珠单抗或TKI+贝伐珠单抗的PFS也未超过16个月。
两项研究亚洲数据
2019版CSCO原发性肺癌诊疗指南中指出,对于4期EGFR突变NSCLC一线治疗:
I级推荐:
吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼(1A);
EGFR突变伴≥3个脑转移病灶患者,推荐EGFR-TKI治疗(1B)。
II级推荐:
奥希替尼(1B);
厄洛替尼、吉非替尼+化疗(PS0-1)(2A);
厄洛替尼+贝伐珠单抗(2A);
含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(肺鳞癌)(2A)。
广泛联合:贝伐珠单抗+EGFR-TKIs
一项旨在评估一代EGFR-TKI吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂研究证实,二者联用耐受性良好,中位PFS达14.4个月,优于吉非替尼单药治疗。
吉非替尼+贝伐珠单抗优于吉非替尼单药
再来看看二代EGFR-TKI的情况。日本一项探索一线联合治疗安全性与耐药性的16中心I期开放标签研究证实,低剂量阿法替尼+贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者耐受性更好。可以看到,阿法替尼30mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3w的剂量限制性毒性并未明显增加。
低剂量阿法替尼+贝伐珠单抗安全性佳
说到三代EGFR-TKI,今年ASCO大会上的这项研究值得一提。这是一项奥希替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR+晚期NSCLC的I/II期研究。I期为单中心剂量递减研究,结果证实奥希替尼80mg和贝伐珠单抗15mg/kg可进行足剂量联合治疗,从而进行设计如下的II期小样本研究:
研究设计
结果显示,共49例患者中(脑转移患者35例),总缓解率高达80%,包括39例部分缓解(PR),9例疾病稳定(SD);中位PFS18.4个月;1年PFS率76%(预设1年目标PFS率为70%);1年总生存(OS)率91%;颅内中位PFS未达到,但仅有2例患者发生中枢神经系统(CNS)疾病进展(PD)(研究中定期对所有患者进行MRICNS检查)。
研究认为,奥希替尼和贝伐珠单抗足剂量联合治疗耐受性良好,联合用药疗效有待于进一步评估。基于现有研究结果,旨在评估奥希替尼+贝伐珠单抗临床疗效的随机对照研究(EA5182)也即将启动。
勇于实践:中国A+T真实世界研究已先行
贝伐珠单抗于2015年7月在我国获批肺癌适应证后上市,这之后一年内,褚倩教授所在单位累积了78例患者用药数据,并进行了一项单中心回顾性真实世界研究(RWS),旨在探讨贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗对晚期EGFR+NSCLC患者的疗效和安全性。研究主要终点为PFS、OS和安全性,分组如下图。
研究分组
4组患者疗效见下表。可见,真实世界中的数据,并不像研究中那样可观。
研究结果
所有A+T相关RWS中,最著名的应该是周彩存教授课题组今年在WCLC大会上报告的这项研究。该研究分析了3种EGFR-TKIs+贝伐珠单抗对比单用EGFR-TKIs的疗效,发现A+T联合治疗显著改善了EGFR突变NSCLC伴多发脑转移患者的生存获益。研究设计及患者基线特征如下:
研究设计及患者基线特征
研究发现,中位颅内无进展生存时间(iPFS)、全身无进展生存时间(sPFS)、OS以及颅内和全身客观缓解率(ORR)在联合治疗组显著更佳。
对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗,此类患者雌激素或孕激素受体阳性。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者,这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
健客价: ¥81健脾、益气。用于体倦乏力,食少便溏。
健客价: ¥9单药治疗 本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min,相应的
健客价: ¥93健脾理气,化瘀软坚,清热解毒。适用于以肝瘀脾虚为主证的原发性肝癌,症见上腹肿块,胁肋疼痛,神疲乏力,食少纳呆,脘腹胀满,心烦易怒,口苦咽干等。对于上述症候的乙型肝炎肝硬化患者的肝功能及肝纤维化血清学指标有改善作用。
健客价: ¥70.8补脾胃,益肺气。用于脾胃虚弱,食少便溏,气短咳嗽,肢倦乏力。
健客价: ¥9用于预防坏血病,也可用于各种急慢性传染疾病及紫癜等的辅助治疗。
健客价: ¥9.8用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的疼痛和炎症的症状治疗,能促进关节软骨再生修复。还可用于治疗慢性多发性关节炎,手术后痛,外伤后疼痛,颈肩痛、腰腿痛,头痛、偏头痛、扭伤、劳损等。
健客价: ¥5.5温补肾阳。用于腰膝酸软,肢冷尿频。
健客价: ¥4.9补肾助阳,温中健脾。用于肾阳衰弱,脾胃虚寒,脘腹冷痛,呕吐泄泻,四肢厥冷。
健客价: ¥11.5治疗勃起功能障碍。
健客价: ¥47用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如:幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如:反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。
健客价: ¥21用于外科手术时预防出血或止血,以及内科、妇产科等出血性疾病的止血。也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。
健客价: ¥35.8适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。
健客价: ¥82爱普列特片适用于治疗良性前列腺增生症,改善因良性前列腺增生的有关症状。
健客价: ¥26.8补脾胃,益肺气。用于脾胃虚弱,食少便溏,气短咳嗽,肢倦乏力。
健客价: ¥43.5温补肾阳。用于肾阳不足,腰膝痠冷,小便不利或反多,痰饮喘咳。
健客价: ¥15健脾理气,化瘀软坚,清热解毒。适用于以肝瘀脾虚为主证的原发性肝癌,证见上腹肿块、胁肋疼痛、神疲乏力、食少纳呆、脘腹胀满、心烦易怒、口苦咽干等。
健客价: ¥108本品不仅对精神病阳性症状有效,对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型,对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。
健客价: ¥19.8治疗各种类型的抑郁症,包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。常见的抑郁症状:乏力、睡眠障碍、对日常活动缺乏兴趣和愉悦感、食欲减退。 治疗强迫性神经症。常见的强迫症状:感受反复和持续的可引起明显焦虑的思想、冲动或想象,从而导致重复的行为或心理活动。 治疗伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍。常见的惊恐发作症状:心悸、出汗、气短、胸痛、恶心、麻刺感和濒死感。 治疗社交恐怖症/社交焦虑症。常见的社交焦
健客价: ¥37本品适用于病毒复制活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
健客价: ¥331.用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。 2.可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作,其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要
健客价: ¥26消化湿浊,活血散结、补益肝肾。用于治疗非酒精性脂肪肝湿浊内蕴,气滞血瘀或兼有肝肾不足郁热证,症见肝区闷胀不适或闷痛、耳鸣、胸闷气短、肢麻体重、腰膝酸软、口苦口粘、尿黄、舌质暗红,苔薄黄腻、脉或弦数或弦滑等。
健客价: ¥36扶正固本,滋阴壮阳,解毒散结。用于阴阳两虚所致的神疲乏力,头晕耳鸣,健忘失眠,腰膝酸痛,阳痿早泄,夜尿频多及癌症放疗、化疗的的辅助治疗。
健客价: ¥26.8温补肾阳。用于肾阳不足,腰膝痠冷,小便不利或反多,痰饮喘咳。
健客价: ¥16.5