食管鳞癌一线PD-1单抗联合化疗获良效

Ⅰ期研究显示，腺癌和非小细胞肺癌患者对新型KRAS抑制剂良好的耐受性

根据圣路易斯华盛顿大学医学院Siteman癌症中心医学博士RamaswamyGovindan的报道，一项临床试验测试了KRAS抑制剂的毒性，证明了具有KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的早期有希望的抗肿瘤活性和极少的不良副作用。

KRASG12C突变在约14％的肺腺癌患者和11％的非小细胞肺癌患者中发现，但没有批准针对该突变的治疗方法。KRASG12C突变已被确定为肿瘤发生的致癌驱动因子。KRAS是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，可作为细胞内的分子开关，与受体酪氨酸激酶的激活与细胞内信号传导有关。

AMG510抑制剂介绍

为了测试AMG510的安全性和毒性，Govindan博士及其同事招募了76名接受过既往标准治疗的局部晚期或转移性恶性肿瘤患者。研究的主要终点是毒性，次要研究终点是客观反应率，反应持续时间，疾病控制率，无进展生存期和稳定疾病的持续时间。

肿瘤反应和自基线开始肿瘤变化情况

患者参加四个剂量组：180mg、360mg、720mg和960mg，每天一次口服，持续21天，随后进行X光片和检查。第一阶段研究的初步数据于今年早些时候在第55届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。在WCLC上呈现的更大一组患者的额外随访包括入选的34名NSCLC患者的亚组，其中23名患者可评估功效。13名可评估的患者每天一次接受960mg的目标剂量，其中7名（54％）在一个或多个时间点获得PR，6名（46％）获得SD，DCR为100％。

在参加的34名NSCLC患者中没有剂量限制性毒性并且没有导致停药的不良事件。其中27名患者继续接受治疗。在34名患者中，只有9名（26.5％）报告了1~2级的治疗相关不良事件。3名患者报告了3级治疗相关的不良反应（贫血和腹泻）。没有4级或更高级别的TRAE。

AMG510抗肿瘤总结

“KRASG12C突变肺腺癌是可能适合靶向治疗的最大NSCLC亚群之一。我很高兴我们为这组患者提供了一种有前途的新口服疗法，“Govindan教授提到，“这些数据继续显示AMG510具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，强调了用以前治疗的KRASG12C突变的NSCLC治疗非小细胞肺癌患者的治疗差距的可能性。”

MYSTIC研究：mNSCLC与免疫疗法敏感和耐药相关突变的分析

对抗PD-L1单抗联合或不联合CTLA-4的基因改变和反应的关系并没有很好的表征。来自纽约哥伦比亚大学医学中心的N.Rizvi博士今天介绍了Ⅲ期MYSTIC研究的最新情况，该研究显示伴有STK11或KEAP1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者较没有突变的患者疗效更差。在接受durvalumab联合tremelimumab的患者中，与ARID1Awt相比，ARID1Am与生存获益相关。

MYSTIC试验是一项随机，开放标签，多中心，全球Ⅲ期试验，在一线经过EGFR和ALK野生型，局部晚期或转移性NSCLC患者中，对durvalumab单药治疗或durvalumab联合tremelimumab与化疗进行对比。

在可评估突变的群体中（n=943），STK11突变，KEAP1突变和ARID1A突变频率分别为16％，18％和12％（非鳞：19％，20％和11％;鳞状：7％，13％和15％）。

不同突变状态的ORR

在治疗组中，STK11m或KEAP1m患者的中位总生存期比STK11wt或KEAP1wt转移性NSCLC患者短。在durvalumab+tremelimumab组中，ARID1A突变患者的中位总生存率比没有ARID1A突变的mNSCLC患者更长。

CheckMate817：纳武利尤单抗联合ipilimumab一线治疗合并疾病肺癌患者的安全性

来自法国马赛Aix-Marseille大学FabriceBarlesi博士报告了一项PD-1单抗纳武利尤单抗联合ipilimumab在晚期NSCLC特殊人群中具有一致的安全性的研究结果。

Ipilimumab是一种靶向CTLA-4（一种下调免疫系统的蛋白质受体）来激活免疫系统的免疫检查点抑制剂。由于在具有脑转移、肾脏和肾脏疾病以及HIV的晚期NSCLC患者中缺少免疫治疗的安全性和有效性的证据，因此启动了CheckMate817研究。

Barlesi博士和参与CheckMate817研究人员对两组先前未接受过治疗的晚期NSCLC患者进行了研究，其中队列A1由198名患者组成，ECOGPS评分为2或ECOGPS评分0~1为无症状的未治疗脑转移，肝或肾损伤或HIV。另一组患者（队列A）总计391名ECOGPS0~1的患者。已知EGFR突变或对可用靶向治疗敏感的ALK易位的患者被排除在两个群组之外。每组接受纳武利尤单抗平剂量加基于体重低剂量的ipilimumab，使用两年或直至患者达到疾病进展或不可耐受的毒性。

两组患者的治疗相关不良事件发生率相似，但A1组中ORR为25％，A组ORR为35％。A1患者的PFS短于A组。

Barlesi教授认为：“一线纳武利尤单抗平剂量加上基于体重的ipilimumab在具有晚期NSCLC的特殊人群中显示出一致的安全性，包括具有ECOGPS2的那些人。具有高TMB或更高肿瘤PD-L1表达的患者似乎疗效更佳。

KEYNOTE-189研究：帕博利珠单抗的疗效与TMB无显著相关性

来自意大利米兰FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori的M.Garassino博士今天报道，TMB与帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗一线治疗特异性非鳞状非小细胞肺癌的疗效无显著相关性。

TMB是肿瘤细胞携带的突变的测量指标，并且正在研究TMB预测免疫治疗疗效的预测性生物标志物。TMB与PD-L1表达一致，已被证明是一些癌症类型的有用生物标志物。

为了验证这一观点，Garassino博士和她的同事将616名患者2：1随机分配到帕博利珠单抗加化疗或安慰剂加化疗的两组中。通过肿瘤的全外显子组测序和匹配的正常DNA确定TMB。使用预先指定的TMB的cutoff值175Mut/和150Mut/评估TMB对结果的临床效用。

在入组的616例患者中，293名（48.3％）具有可评估的TMB数据：帕博利珠单抗加化疗组207名，安慰剂加化疗组86名。基线特征和结果在TMB可评估和总人口中大致相似。TMB作为连续变量与帕博利珠单抗加化疗或安慰剂加化疗的总生存期，无进展生存期或客观缓解率无显著相关性。帕博利珠单抗加化疗可改善总体生存率，无进展生存期和客观缓解率。