当神药遇上克星 肺癌如何从容应对

导语

免疫治疗广泛应用于晚期肺癌，使5年生存率显著提高，它给了人类治愈癌症的希望，人们甚至将其称之为“神药”。但救命的“神药”也会遇到“克星”，研究发现广泛用于缓解免疫治疗副作用的糖皮质激素大大降低了免疫治疗的疗效。

1.免疫治疗期间出现合并症，可以用糖皮质激素治疗

X先生是一位烟不离手的老烟民。去年夏天，他突然出现咳嗽、咳痰，痰中带有新鲜血丝，就诊于当地医院，经全面检查明确诊断为晚期转移性双侧肺腺癌。左肺及右肺均有病灶，已无法手术治疗。一线含铂双药方案化疗后很快出现耐药，幸运的是基因检测结果提示EGFR、PD-L1高表达，在医生的建议下第二次治疗方案选择靶向药厄洛替尼。然而，好景不长，X先生的病情再一次出现了进展，第三次治疗方案选择了PD-(L)1免疫治疗。

然而，X先生在免疫治疗过程中出现了发热、咳痰、呼吸不畅。医生考虑感染可能性大，给予了抗生素静滴抗感染、糖皮质激素静滴平喘治疗。

殊不知，糖皮质激素会影响PD-(L)1免疫治疗的疗效。

2.研究表明：免疫治疗期间使用糖皮质激素会使患者生存期缩短一半以上

糖皮质激素被广泛用于治疗非小细胞肺癌患者的严重并发症，包括疲劳、呼吸困难、食欲下降以及脑转移伴有症状等。值得注意的是，糖皮质激素虽然能缓解这些症状，但它还会显著抑制人体的免疫反应，尤其是对T细胞的潜在抑制影响。

PD-(L)1免疫治疗的机制在于阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，恢复T细胞的肿瘤杀伤作用，我们把这种作用机制理解为通过激发自身的免疫系统来杀死癌细胞。然而，糖皮质激素在某种机制下会抑制T细胞的功能，科学家们因此猜想“狡猾”的肿瘤细胞在进化过程中是不是会利用糖皮质激素抑制T细胞功能，使T细胞无法被激活，最终影响免疫治疗的疗效。

因此，科学家对糖皮质激素可能会对PD-(L)1免疫治疗产生不良影响的猜测进行研究验证。

2018年国际肿瘤学权威期刊《临床肿瘤学杂志》发表了一项关于PD-(L)1免疫治疗的重磅研究证实了糖皮质激素对免疫治疗的不良影响。来自MSKCC（纪念斯隆凯特林癌症中心）的Matthew博士领导的研究团队研究发现，PD-(L)1免疫治疗药物与糖皮质激素联合使用，治疗效果显著下降，肺癌患者总生存期缩短一半以上！

该研究共纳入了640名晚期非小细胞肺癌患者，均使用过单一的PD-(L)1免疫抑制剂治疗。其中，部分患者使用过糖皮质激素，部分则没有。

研究统计发现，未使用过糖皮质激素的患者，中位总生存期是12.1个月；而使用过糖皮质激素的患者，中位总生存期降到了5.4个月。同时，无进展生存期也从2.6个月降到了1.7个月。

不论是中位总生存期，还是中位无疾病进展生存期，使用过糖皮质激素的患者的生存时间都被缩短了一半！这坐实了糖皮质激素的“罪名”。为了进一步研究糖皮质激素对免疫治疗的影响，Matthew的研究团队又进行了相关的试验。

3.糖皮质激素使用时间越接近免疫治疗，免疫治疗效果越差

他们发现，糖皮质激素对PD-(L)1免疫治疗疗效的影响，和使用糖皮质激素的时间有明确的关系。如果患者在接受PD-(L)1免疫抑制剂治疗的前30天内，未使用过糖皮质激素，则免疫治疗的效果最好；如果在治疗前的1~30天内使用过糖皮质激素，疗效就相对差一些；如果在使用免疫治疗的同时，还在使用糖皮质激素，那么疗效是最差的！

这说明，使用糖皮质激素的时间和使用PD-（L）1抑制剂的时间离得越近，免疫治疗效果越差。

对于觅友们来说，这既是一个好消息，又是一个坏消息。糖皮质激素是治疗癌症并发症的重要药物，PD-(L)1免疫治疗药物是患者的救命药物，当免疫治疗遇上糖皮质激素时，我们该抛弃谁，该拥抱谁呢？

4.糖皮质激素在免疫治疗期间的正确应用

在免疫治疗全过程中，医生和患者应该有意识地减少或避免糖皮质激素的使用，使免疫治疗的获益达到最大。

对于有计划使用PD-(L)1免疫治疗药物的患者，特别是脑转移伴有症状时，糖皮质激素又是不可或缺的，在进行免疫治疗前，应该逐步减少糖皮质激素的使用量，从而避免影响免疫治疗的疗效。

而对于已经在使用PD-(L)1免疫治疗药物的患者，如果出现肿瘤相关并发症，应该选择其他药物来治疗并发症，尽量避免使用糖皮质激素。比如出现发热时，我们可选择物理降温或非甾体类抗炎药进行退热，而当出现喘憋、呼吸困难时，可选择β受体激动剂、茶碱类等等。

当在接受PD-(L)1免疫治疗过程中出现Ⅲ/Ⅳ级免疫毒性，糖皮质激素不得不用时，可适当使用，但须权衡利弊，必要时应在医生的建议下停止使用PD-(L)1免疫治疗药物。