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前列腺癌 诺贝尔奖与前列腺癌的内分泌治疗

2018-11-24 来源:医视频  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:上世纪四五十年代,一个典型的前列腺癌病人是这样的形象:七十岁出头,诊断为骨和/或软组织转移,转移灶巨大而且分化很差。

1853年在伦敦医院,J.Adams医生描述了第一例前列腺癌[1]。在他的报告里,他写道,这种情况是“一种非常罕见的疾病”。一百多年过去,随着人类寿命的延长和生活方式的改变,前列腺癌排在皮肤癌之后,成为男性中最常见的癌症,平均9名男性中就会有1名在一生中患前列腺癌[2]。同时,前列腺癌的诊断和治疗手段也有了极大的进步。

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上世纪四五十年代,一个典型的前列腺癌病人是这样的形象:七十岁出头,诊断为骨和/或软组织转移,转移灶巨大而且分化很差。得到这样的诊断基本上相当于死刑,患者的生存期仅仅1-2年[2]。

1941年4月,在《CancerResearch》杂志上,CharlesB.Huggins教授和ClarenceV.Hodges教授(图1)发表了一篇划时代的论文:“关于前列腺癌的研究:I.去势,雌激素和雄激素注射对转移性前列腺癌患者的血清磷酸酶的影响”(图2)[3]。这是癌症历史上第一篇分子靶向治疗的转化医学研究。1966年,Huggins教授获得了诺贝尔生理学或医学奖。

前列腺的正常生长,发育和分化,需要雄激素的作用。在绝大多数雄性哺乳动物中,去除睾丸可以降低循环中雄激素的水平,导致前列腺的萎缩。因此理论上存在一种假设,即前列腺癌的恶性生长在某种程度上依赖于雄激素,在这篇文章之前,这个假设仅仅是假设,并没有被检验过。

在这个研究中,Huggins教授和Hodges教授使用血液中的生物标记物来检测疾病的活动程度和临床反应,这在当时是十分具有创新性的[4]。他们通过一种在pH=4.8时活性最强的磷酸酶来检测疾病的进展。现在知道,这个酶就是前列腺酸性磷酸酶(PAP,或称PSAP),由前列腺上皮细胞产生,在绝大多数前列腺癌细胞中也表达。前列腺癌患者的PAP会有不同程度的升高。他们发现,在8名经过去势治疗的男性患者中,已经升高的PAP水平极大地降低了,说明PAP是雄激素依赖性的,去势治疗有抗癌效果。接下来,两位研究者给这些患者注射了睾酮,发现PAP水平又升高了(PAP一直是一种非常有价值的生物标记物,直到上世纪八十年代PSA的发现。与PAP相比,PSA的敏感性更高,也更适宜筛查前列腺癌)。

为了评价治疗效果,Huggins教授和Hodges教授检测了一种在pH=9-9.5时活性最强的磷酸酶。这种碱性磷酸酶(ALP)在骨骼和软骨生长的时候产生,在骨转移的肿瘤患者中有所升高。他们发现,在转移性前列腺癌患者中,去势治疗或注射雌激素,ALP会先升高,然后降低。他们正确地判断出,ALP是在肿瘤侵犯骨骼时候的成骨细胞产生的。

※所以,通过使用血液的生物标记物,Huggins教授和Hodges教授确定了,在转移性前列腺癌的患者中,雄激素剥夺治疗有抗肿瘤的效果,也能够减轻肿瘤相关的骨代谢异常。

通过对前列腺内分泌学的了解,Huggins教授和Hodges教授迅速地找到了有效的治疗前列腺癌的方法,包括双侧睾丸切除降低循环中睾酮的水平,或者注射雌激素抑制下丘脑性腺轴的活性,减少睾酮产生。在他们的研究的基础之上,人们不断完善着雄激素剥夺疗法,也对各种药物的效果和不良反应有了更深入的了解,包括合成雌激素,LHRH类似物,雄激素合成抑制剂,以及雄激素受体阻断剂等等。合成雌激素(主要是己烯雌酚)由于不良反应较大,如乳房发育,恶心呕吐,水肿和血栓事件,现在已经少用。

更令人佩服的是,Huggins教授和Hodges教授也正确地推断出未来雄激素剥夺疗法发生抵抗的原因:性腺外产生的雄激素的活性[4]。虽然LHRH类似物可以降低雄激素,缓解疾病相关症状,但是其作用也很短暂。现在人们熟知的,“去势抵抗性前列腺癌”(CRPC),其主要机制就是前列腺癌细胞对那些性腺外产生的低水平的雄激素产生了反应。因此,为了对抗CRPC,就要用新机制的药物,例如雄激素合成抑制剂(如阿比特龙),以及雄激素受体拮抗剂(如恩杂鲁胺)。

这篇在1941年发表的文章看起来,一点也不像77年前的科学研究论文,而是像一篇在当代发表的文章:里面有生物标记物,有分子路径,还有雄激素信号通路。作者们还大胆而正确地预测了未来CRPC的出现。

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