BRCA相关癌症风险与突变类型和位点不同有关

美国宾州大学Abramson癌症中心TimothyR.Rebbeck等报告的一项研究显示，BRCA1和BRCA2基因上特定位点的特定类型突变可改变罹患乳腺癌或卵巢癌的风险。该研究在定义与BRCA1和BRCA2突变类型和位点相关风险的差异方面迈出了第一步。

BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，其最致病的突变是基因缺失，特别有害的突变是无义突变。当无义突变介导的衰变未能破坏局部转录时，可使其过早产生终止密码子，导致部分有毒蛋白质的合成。错义突变是这种基因非常罕见的突变方式。

研究人员使用的数据来自多国协作的BRCA修饰基因组研究计划（CIMBA），该研究根据突变类型、功能、其相关位点，评估患者患病风险。该研究的主要研究终点是明确乳腺癌或卵巢癌的诊断。研究者计算出乳腺癌和卵巢癌的风险比，如果其数值大于1，表示罹患乳腺癌风险高；若小于1，则表示罹患卵巢癌风险高。

在19581名有BRCA1基因突变的女性中，9052名（46%）被诊断为乳腺癌，2317名（12%）患卵巢癌，1041名（5%）同时患乳腺癌和卵巢癌，7171名（37%）未发现任何癌症。在11900名BRCA2基因突变的女性中，6180名（52%）被诊断为乳腺癌，682名（6%）患卵巢癌，272名（2%）同时患乳腺癌和卵巢癌，4766名（40%）未发现任何癌症。诊断为乳腺癌的中位年龄：BRCA1基因突变组为39.9岁，BRCA2基因突变组为42.8岁。诊断为卵巢癌的中位年龄：BRCA1基因突变组为50.0岁，BRCA2基因突变组为54.5岁。

对致癌风险比的分析揭示了乳腺癌决定簇区域（BCCR）和卵巢癌决定簇区（OCCR）的存在。BRCA1基因中含有3个BCCR，其中一个在与乳腺癌风险增加有关的一个高度保守的结构域（RING）中；其含有唯一的OCCR在外显子11中，其位于外显子24结构中部一个高度突变区域中。BRCA2包含3个BCCR和3个OCCR。在BRCA1基因的某些特定区域，如其末端的突变更可能增加对乳腺癌的易感性，而在外显子11附近的基因中部的突变则更可能增加卵巢癌的易感性。

患者年龄对这两种基因的突变均有较显著的影响。对BRCA1来说，外显子11的突变与卵巢癌或乳腺癌在较小年龄的发病相关；若突变产生提前终止密码子，则与较大年龄时的乳腺癌诊断相关。对BRCA2来说，研究人员指出，较大年龄被诊断为乳腺癌的基因突变在OCCR区域，而BCCR区的突变与较小年龄乳腺癌发病相关。患者的发病年龄信息可能会影响采取预防癌症措施时机。

研究人员使用的致癌风险比来推导特定突变对癌症绝对风险的影响。结果提示，对于70岁女性来说，BRCA1突变携带者患乳腺癌的总风险为59%，而BRCA2突变携带者患乳腺癌的总风险为51%，BRCA1突变携带者患卵巢癌的总风险为34%，而BRCA2突变携带者患卵巢癌的总风险为11%。

研究人员还提供了一些风险的变化情况。例如，如果BRCA1突变携带者有错义突变，原始基因突变或无义突变导致其生成截短的蛋白质，那么这类女性的乳腺癌的风险从59%上升到69%（95%CI56%～83%）。如果BRCA1基因突变携带者有基础突变，则其卵巢癌的风险从34%下降到26%（95%CI10%～43%）。至于BRCA2基因，不导致无义突变介导的衰减的突变可降低卵巢癌风险。

研究者TimothyR.Rebbeck医生表示，这项研究结果契合精准医学的目标。这意味着目前的基因研究从“你携带一个突变”转变为“你有什么突变和它对应什么样的风险”。这项研究有几个局限：（1）没有分析所有的突变：（2）基础基因突变可能被过度代表了：（3）包含了已经做过BRCA1/2基因检测的女性。