维生素D 缺乏减弱利妥昔单抗对弥漫大B 细胞淋巴瘤的疗效

来自德国的一项研究表明，维生素D缺乏可能减弱利妥昔单抗介导的细胞毒作用（RMCC），影响利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的效果。

来自洪堡萨尔布吕肯大学的MichaelPfreundschuh等发现，在利妥昔单抗治疗的DLBCL患者中，维生素D水平非常低的患者预后差。多变量分析显示，维生素D水平低是一个独立的预后因素（预后效应比乳酸脱氢酶升高还强）。而在没有应用利妥昔单抗治疗的患者中，没有发现这种相关性。

研究者应用RICOVER-60和RICOVER-noRTh研究数据，调查了维生素D缺乏对于老年DLBCL的影响和效应机制。研究显示，维生素D缺乏（<10ng/ml）的患者占54%,维生素D不充足（10-30ng/ml）的患者占46%，维生素D水平正常的患者只有1例。利妥昔单抗治疗的患者中，维生素D水平低于8ng/ml组，3年无事件生存率（EFS）是59%；维生素水平高于8ng/ml组，3年EFS79%（aHR=2.1，P=0.008）。维生素D低水平组的3年总体生存率（OS）比维生素D高水平组差（70%vs82%，aHR=1.9，P=0.04）。维生素D低水平组的3年无进展生存期（PFS）比维生素D高水平组也差。但是，在没有应用利妥昔单抗治疗的患者中，维生素D低水平组和高水平组的3年EFS和PFS是相似的。但维生素D高水平组的3年OS（69%）高于维生素D低水平组53%。导致这种现象的原因可能是，初始没有应用利妥昔单抗患者治疗失败后，将利妥昔单抗作为挽救治疗，而此时这部分患者已经补充充足的维生素D，从而使这部分患者获益。

在另外一项研究中，8例健康个体补充维生素D达到正常水平后，RMCC明显升高。Pfreundschuh博士认为，维生素D水平低下影响了NK细胞的杀伤活性和抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。但对于ADCC最适宜维生素D3水平是多少目前还不清楚。现行OPTIMAL>60研究，采用65ng/ml（正常值的中位数）作为目标水平。维生素D水平正常化对于ADCC效应的影响还需要前瞻性维生素D替代研究，不仅包括利妥昔单抗治疗的DLBCL患者，而且包括其它ADCC机制的单克隆抗体治疗的患者（如曲妥单抗治疗的乳腺癌患者和西妥昔单抗治疗的结肠直肠癌、头颈部癌症患者）。

该综述建立在其它相关的研究基础上（包括来自梅奥临床医学院的数据），但结论却是一致的。Drake强烈建议，用利妥昔单抗治疗的DLBCL患者需要测量25（OH）D水平，通过补充确保维生素D充足。他认为，维生素D可能在调节免疫系统中起作用，一些数据表明它能影响局部微环境并且产生炎性因子。另外，25（OH）D水平反应了阳光照射率，如果其水平高，预示着患者有更多的太阳暴露，也就是户外活动，因此患者耐受化疗方案的能力可能会更强。

法国巴黎Bichat医院的RimBenM'Barek等在《骨关节脊柱杂志》上报告，与DLBCL患者的结果不同，维生素D水平不影响利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎的疗效。维生素D缺乏组无效率（52.2%）稍高于轻度减少组和正常组（无效率分别为32.7%和33.3%），但是这些差异无统计学意义。大约2/3的患者在6个月的研究中补充了维生素D。作者推测，维生素D对B细胞活性没有明显的免疫调节效应，但是他们的报告并没有测定ADCC或B细胞活性。