BRCA基因突变与前列腺癌的关系，你了解吗？

说到肿瘤相关的BRCA基因，普通人听上去一定会觉得很陌生，距离自己很遥远，但是说到美国著名影星安吉丽娜·茱莉，一定尽人皆知。

2013年5月，安吉丽娜·朱莉由于携带BRCA1突变基因，预防性切除了双侧乳腺，之后又预防性切除了卵巢。着实是令人震惊的举动，震惊之余，人们也开始关注BRCA这一名词。

BRCA是什么？与乳腺癌和卵巢癌有什么样的关系？BRCA是否与其他的肿瘤的发生有一定的关系呢？

BRCA突变vs男性乳腺癌和前列腺癌

目前研究显示BRCA主要与乳腺癌和卵巢癌的发病相关。一般女性患有乳腺癌的风险是12%，而携带BRCA1和BRCA2突变基因的女性，在70岁之前，患乳腺癌的风险分别是55%-65%和45%。一般女性患有卵巢癌的风险是1.3%，而携带BRCA1和BRCA2基因突变者，在70岁之前卵巢癌的风险分别39%和11%-17%。

研究显示，BRCA1/BRCA2基因突变不仅增加女性乳腺癌和卵巢癌的患病风险，同时也增加女性输卵管癌/腹膜癌的患病风险。

男性如果存在BRCA1/BRCA2突变，其患有乳腺癌和前列腺癌（前列腺癌主要是与BRCA2突变相关）的风险增加。无论男性女性，出现BRCA1/BRCA2都会增加患胰腺癌的风险。

什么是BRCA基因？

BRCA基因到底是怎么一回事儿呢？

现在来看看，这一基因的发现研究史。1990年，加州大学伯克利分校的Mary-ClaireKing最早发现了一种与遗传性乳腺癌密切相关的基因BRCA1的基因位点。1994年，犹他州大学研究者发现BRCA与乳腺癌、卵巢癌的发病的关系。

随后1995年，英国皇家马斯登和英国肿瘤研究所（ICR）团队发现BRCA2的基因位点。两者分别定位于第17号染色体和第13号染色体，通常将两种基因统称BRCA1/2一起讨论。

BRCA是一种抑癌基因，在调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长有重要作用；如果BRCA基因突变，就丧失了抑制肿瘤发生的功能。BRCA突变类型达数百种之多，与很多癌症的发生都有关系，其中关系最密切者是乳腺癌，其次是卵巢癌，此外，研究显示BRCA也与前列腺癌、胰腺癌的发病相关。

男性前列腺癌体检最好在40岁

说到前列腺癌，很多人可能认为这是一种很“良性”的恶性肿瘤，相对于肺癌、肝癌、胃癌的预后要好很多。且看好多名人的情况：2002年，日本明仁天皇69岁时确诊早期前列腺癌，手术后至今健在。2003年，68岁的台湾作家李敖确诊前列腺癌，手术后至今健在。2003年，66岁的美国国务卿鲍威尔查出早期前列腺癌，手术治疗后仍然健在。2012年，82岁的“股神”巴菲特，查出有早期前列腺癌，至今健在。

看到这些信息，好多人一定觉得很乐观。但是事实并不是这样美好。

在中国，前列腺癌的五年生存率为58%，前列腺癌患者生存到五年以上的几率也仅仅略超过半数，这一数据与中国人常规体检欠缺、对这一疾病的重视不足、诊治方法相对不足有关。而对于BRCA基因突变与前列腺癌的关系，很多人就更加陌生了。

事实上，BRCA突变不仅与乳腺癌、卵巢癌的发病相关，而且也与前列腺癌相关，这些年来前列腺癌研究的重大发现就是证实这一肿瘤的发生与遗传性DNA修复基因突变主要是BRCA突变存在一定的关系。

研究显示，携带BRCA1者发生前列腺癌的几率与没有携带此突变的几率基本相似，携带BRCA2者在65岁之前患有前列腺癌的几率超过1/3，突变者发病的年龄与没有突变者相比较提前10年左右。因此，推荐男性前列腺癌的体检最好在40岁而不是50岁进行。

携带BRCA突变，不仅与前列腺癌发病的年龄有关系，同时一项已知BRCA2突变的前列腺癌男性病例报告的Meta分析证实，有BRCA2突变的男性与那些没有携带突变的男性相比，可能有更高的非局限性疾病的比例和更糟的预后风险。

研究人员回顾了261例有BRCA2突变的男性前列腺癌病例，显示携带基因突变的患者（诊断时平均年龄为61.7岁），71%的Gleason评分为7分或者更高，41%有T3/T4期疾病，36%有M1转移。与一般人群（使用SEER数据）比较这些数据显示，有BRCA2突变的男性发生转移性疾病机率明显增高(17.4%vs4.4%)，T3/T4期癌症的机率也较高(40.3%vs10.8%)。

BRCA突变的治疗——PARP抑制剂

既然BRCA突变非常可怕，那么如何去解决这个问题呢？近年来最火爆的靶向药物之一PARP抑制剂（针对PARP蛋白的靶向药物），能够较为有效的治疗携带BRCA突变的肿瘤。和所有靶向药物一样，PARP抑制剂不是对任何癌症都有效，而是用于特定基因突变的亚型。

BRCA1/2基因突变主要出现在卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌中，因此PARP抑制剂主要在这三类肿瘤中进行试验。

PARP抑制剂治疗BRCA突变的原理是什么呢？

首先，在正常细胞中，BRCA编码的蛋白质在基因损伤同源重组修复过程中，起到重要作用，癌细胞同样使用这类蛋白修复大量的癌细胞DNA突变。

在携带BRCA有害突变的癌症患者体内，BRCA蛋白是缺失的，因此这种基本的修复机制无法完成。

癌细胞如果想要存活，就必须依靠一种替代性的应用PARP酶的DNA修复通路。如果PARP酶被抑制了，BRCA缺失的癌细胞可能会由于缺乏足够的修复异常DNA的能力而死亡，这个过程被称为协同致死作用。

基于这一原理，PARP抑制剂对BRCA突变的肿瘤有较好的抑制作用。

拿什么打败你前列腺癌BRCA突变？

在BRCA突变的肿瘤以及在PARP抑制剂的相关基础和临床研究中，英国皇家马斯登的科学家做出了重大的贡献。

2009年6月，由皇家马斯登癌症中心的JohanndeBono教授牵头，并与其学术合作伙伴英国癌症研究院(ICR)的专家进行了全球首个PARP抑制剂的开创性Ⅰ期临床试验，以测试这一类型的药物对具有遗传性BRCA1与BRCA2突变的癌症患者的实际效果。

这一研究结果发表在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上，受试者为具有BRCA1和BRCA2突变的晚期前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌患者，试验药物为Olaparib。结果显示，Olaparib几乎不会带来传统化疗导致的副作用，而且能够抑制PARP，在BRCA1或BRCA2突变患者中具有抗肿瘤活性。

2014年，英国和美国批准将新药Lynparza?(Olaparib)用于治疗具有遗传性BRCA基因突变的卵巢癌患者。2015年4月21日发布的一项大型临床试验结果表明，具有相同基因组缺陷的难治性前列腺癌患者也可获益于这种前沿药物。这项由研究机构发起的针对具有遗传性基因突变的难治性前列腺癌II期临床试验名为“TOPARP-A”。

此项研究由皇家马斯登癌症中心、英国癌症研究院(ICR)以及多家美国医院的团队共同完成。在该试验中，研究人员监测了49位难治性晚期前列腺癌患者对Olaparib的反应。根据一系列临床判断标准，其中16位检出DNA修复基因突变的患者(32.7%)可以进行疗效评估，在这16位的患者中共有14位患者对Olaparib产生了应答（占了受益于这种药物的患者的绝大多数）。

这些患者都是终末期前列腺癌患者，而他们当中绝大多数的疾病控制持续时间均远远超出了预期。研究表明，Olaparib有效抑制了前列腺癌的生长，促使前列腺特异性抗原(PSA)水平下降，血液中循环的肿瘤细胞数目下降，并获得了能够通过CT扫描和MRI图像观察到的影像学反应。具有DNA修复基因突变的肿瘤患者的应答率明显更高。

在具有遗传性基因突变的难治性前列腺癌的“TOPARP-A”的基础上，研究人员进行了试验的第2部分——“TOPARP-B”临床试验，专门针对检出DNA修复基因突变的男性患者给予Olaparib治疗。

如果TOPARP-B的研究结果同样令人振奋，Olaparib将成为晚期前列腺癌一种新的治疗选择。该试验的主要研究者皇家马斯登癌症中心的药物研发部主任JohanndeBono教授表示：“我们的研究表明，Olaparib对于具有DNA修复基因缺陷的男性患者具有显著疗效，而这些患者不一定具有遗传性的癌症风险。我们可以在诊所里检测出这些基因缺陷，进而为晚期前列腺癌患者提供精准的靶向治疗，通过基因组检测为治疗提供指导，并根据患者肿瘤的特定分子特征来选择治疗方案。这将成为一项十分令人鼓舞的重要研究成果。”

希望不久的未来，BRCA突变的前列腺癌患者们，可以应用到这种药物啊！