癌症与炎症的不解之缘

炎症，这个日常生活中常常出现的高频率字眼，很难与癌症联系在一起，然而，古训云：千里之堤毁于蚁穴，炎症正是人体大坝上的小小蚁穴。

2009年1月Nature发布小鼠皮肤炎症与癌症易感性分析结果一篇Geneticarchitectureofmouseskininflammationandtumoursusceptibility文章，道出炎症与癌症易感性的关系，研究者以Musspretus种系的小鼠为研究对象，这一种属的小鼠是一种对肿瘤具有抵抗力的特殊小鼠，将这种小鼠与易感肿瘤小鼠Musmusculus进行杂交，并用图谱定位遗传变异表型寻找易患皮肤癌症的小鼠。通过遗传技术定位与炎症、血管发生、细胞复制和肿瘤易感的基因联系起来。

研究结果表明，维生素D受体（Vdr）调控因子具有控制炎症与癌症易感性的功能。具有炎症体质的小鼠更易发生癌症。

2010年一篇CancerrCell解析炎症与肺癌的不解之缘

吸烟可能提高肺癌的易感性已经成为大家都接受的共识，究竟吸烟如何影响肺癌的发生人们却不得而知，加州大学病理系的医学博士MichaelKarin通过一个模型入癌症机制研究，解密吸烟致癌的机制。

该文章首次获得确凿的证据证实，长期暴露在香烟中，会导致肺部组织损伤，诱发肺部组织产生炎症，进一步促进小细胞肺癌的发生。文章还建立了肺癌的发病模型，解析肺癌肿瘤组织的发育和发展模式。

MichaelKarin表示，我们首次发现，吸烟不仅是诱发癌症的因素，还是促进癌症的因素。吸烟主要通过炎症通路来诱发以及促进肺癌的发生。我们发现，其他的诱发癌症发生的因素，如粉尘、石棉等也是通过炎症通路来诱导肺癌发生的。

研究发现，暴露在香烟中会开启两个信号通路：IKKβ和JNK，这两个通路的开启随之促进炎症的发生、随着吸烟诱导的基因组变化引发癌变，这两个通路继而促进肿瘤的产生。

IKKβ的活化是避免因局部缺血／充血引起严重炎症反应而导致多组织功能丧失所必须的Perkins也发现在促炎症和抗凋亡方面IKKβ起主要作用。

JNK，研究发现，用紫外线照射细胞后，一种蛋白激酶能够磷酸化f—jun，其磷酸化位点位于c—jun氨基末端活性区Set63和Ser73，该蛋白激酶被称为c—jun氨基末端激酶(c—junN—terminalkinase，JNK)。JNK原来被称为应激激活的蛋白激酶(SAPK)。与其他MAPK一样，当酪氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化后，JNK／SAPK也可被激活。JNK可以受各种各样的细胞外刺激而激活，这些刺激包括生长因子、细胞因子和细胞应激。

另一位作者DavidH.Broide表示，我们在小鼠模型中发现，患有小细胞肺癌的小鼠肺组织中炎症标记物增多，如：NF-κB，IL-6和TNF。我相信，这些标记物同样可在人类的肺癌组织中找到

最新PNAS解析炎症可能给肝癌的复发“火上浇油”

来自以色列Hadassah希伯来大学医学中心，GoldyneSavad基因疗法研究所的科学家在最新一期的PNAS上发表研究论文，解析炎症与肝癌复发的关键联系。

研究小组发现，慢性炎症可能是肝癌术后复发的罪魁祸首一。目前切除手术仍然是治疗实体肿瘤的主要手段，也是优选方法，因为这肝脏可以在广泛受损或切除后再生恢复功能。

RinatAbramovitch及其同事发现，慢性肝炎可能促使术后细胞分裂复制，部分在手术过程中受损的细胞也会进入分裂期，这些受损的细胞（DNA可能断裂）可能已经是癌变前体细胞，受到炎症刺激后继续癌变最后分裂为癌症细胞。

科学家研究了一个突变的小鼠，突变基因能促进导致肝癌的慢性炎症发生。科学家发现，这种炎症导致了DNA的双链破损的增加，而这会让细胞更容易变成癌细胞。随着手术后这些分裂的细胞重新生长，它们逃避了通常会清除受损细胞的正常抗体应答。研究者认为，抑制炎症的疗法以及手术后帮助修复DNA的药物治疗方案有可能帮助预防肝癌的复发。

来自中科院上海生命科学研究院营养所的研究人员在新研究中破解了饮食、炎症反应与肿瘤发生的关系。这一研究成果在线发表在《PLoSOne》杂志上。

在这篇文章中，研究人员建立了一个特异在脂肪组织过度表达IL-22的转基因小鼠模型。IL-22是T细胞分泌的一种细胞因子，参与了炎症反应的功能调控。IL-22在脂肪组织过度表达后，能促进多种炎性因子的表达，如IL-1β和IL-10等，并促进ERK的活化。在离体培养的脂肪细胞中，IL-22也能促进IL-1β和IL-10的表达，并激活ERK的磷酸化。有意思的是，如果用高脂饮食喂养这种转基因小鼠，在四个月后，所有的转基因小鼠在附睾的脂肪组织中都有肿瘤的出现，而高脂饮食喂养的对照组以及正常饮食喂养的转基因小鼠都没有任何肿瘤的发生。组织病理分析发现高脂饮食诱导的肿瘤为高分化的脂肪肉瘤。

这一结果提示高脂饮食能够与IL-22过度表达导致的炎性反应共同发挥作用，促使肿瘤发生。这一出乎意外的发现进一步验证了饮食因素在肿瘤发生中的关键功能。该工作得到了中科院、国家自然科学基金委和科技部项目的资助。

来自于新加坡科学、科技与研究局(A*STAR)下属研究中心“新加坡免疫网络”（SIgN）的科学家们日前声明，他们第一次发现PMN-MDSC（一种人体内可抑制免疫应答的免疫细胞）可以直接加速癌性肿瘤的生长和扩散。这一研究成果近期发表在《PLOSBiology》杂志上。

研究人员使用黑色素瘤小鼠为模型，发现原发性肿瘤首先会产生一个独特的蛋白“CXCL5”。CXCL5可以特异性的吸引PMN-MDSC免疫细胞向原发性肿瘤聚集，加速肿瘤的生长。这些PMN-MDSC也可以使早期皮肤生长的固有细胞程序重新启动，从而引起肿瘤细胞分裂并且扩散至身体其他部分。但是，这种扩散是暂时的；扩散的肿瘤细胞可以自发的失去迁徙的能力从而在其他位点形成新的肿瘤。

这个最新的关于癌症细胞具有短暂性转移能力的发现同时验证了实验组早期的研究，这些研究揭示了肿瘤细胞确实可以在早期就分裂并转移出原发病灶，通常要早于原发肿瘤被诊断到的时间。这个发现对于目前关于肿瘤的学说也是一个挑战，目前认为肿瘤的发展是一个线性的过程，肿瘤细胞会慢慢累积，突变，获得移动的能力，从而可以从原发病灶转移到新的位点进而形成肿瘤。

新研究发现为长期以来对炎症与癌症进展有关的认识提供了有力的机制阐明。这个研究结果对临床治疗癌症具有深远的意义。同时也使我们反思目前的旨在增强免疫系统功能的癌症治疗方案是否合适。

炎症，这个慢性病背后的黑手，这次要暴露在癌症研究的火力范围内了，它还逃得过去吗？

近年来的研究表明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系，免疫、炎症与癌症间的关联研究也逐步受到重视，近期PNAS、Cancercell等杂志发表的多篇研究论提到了炎症与癌症“密切联系”的相关机制。

最新Cancercell文章揭示肿瘤炎症触发因子

当机体内出现癌细胞时，它们常常会引发机体产生免疫反应，进而将免疫细胞招募至肿瘤生长位点促进炎症，推动肿瘤生长。

在新研究中，来自加州大学圣地亚哥分校医学院的JudithA.Varner及同事针对调控肿瘤生长与炎症的分子信号进行了筛查，进而发现一个叫做PI3Kγ的酶是多个调控肿瘤炎症与进展的信号通路的一种重要交叉点。遗传工程修饰或药物抑制PI3Kγ均可阻断巨噬细胞进入肿瘤，通过抑制炎症从而显著减慢了肿瘤的生长速度及转移。新研究结果表明PI3Kγ可作为一个极好的癌症治疗靶点，选择性抑制PI3Kγ为控制炎症相关的肿瘤生长及转移提供了一个高效低毒的治疗策略。

PNAS：炎症如何发展成癌症，原来有miRNA在作怪

俄亥俄州立大学医学中心和综合癌症中心的研究人员在新研究中发现炎症刺激了一种microRNA分子（miR-155）水平的升高。这导致参与DNA修复的蛋白水平下降，使基因自发突变率更高，从而导致癌症。MicroRNA（miRNA）虽然只有短短22个碱基，但却在体内发挥着重要的基因表达调控作用。它们通过抑制特定蛋白的表达来执行调控功能，一个miRNA可能调控了若干个蛋白，而一个蛋白又受到多个miRNA的调控。miR-155这种分子能影响血细胞成熟，免疫反应和自体免疫疾病，而高水平的分子更是与白血病、乳腺癌、肺癌等疾病直接关联。在这项研究中，Till和她的同事研究了促炎症物质（如肿瘤坏死因子或脂多糖）对miR-155表达以及对几种乳腺癌细胞系中自发突变频率的影响。当乳腺癌细胞暴露在两种炎症因子下，miR-155水平异常升高，突变率也提高2-3倍。为了研究这种现象出现的原因，她们将目光投向WEE1基因，这种基因停止了细胞分裂的过程，让受损DNA得以修复。研究人员知道miR-155会靶定WEE1，且高水平的miR-155导致了低水平的WEE1。她们推断，低水平的WEE1让存在DNA损伤的细胞续分裂，从而产生更多突变。

这项研究成果表明，miR-155可能成为一个新的治疗靶点，那些能降低miR-155水平的药物有望改善炎症相关癌症的治疗。

Cancercell：成纤维细胞的促癌作用

成纤维细胞（fibroblast）是动物结缔组织中最常见的一种细胞，由胚胎时期的间充质细胞分化而来。在结缔组织中，成纤维细胞还以其成熟状态——纤维细胞(fibrocyte)的形式存在，二者在一定条件下可以互相转变。过去的研究证实成纤维细胞在伤口愈合过程中可迁移到伤口进行增殖，在不同程度的细胞变性、坏死和组织缺陷以及骨创伤的修复中均发挥着十分重要的作用。然而特拉维夫大学萨克勒医学院的NetaErez博士却在一项研究中发现成纤维细胞也能对身体产生危害，帮助“招募”免疫细胞促进炎症和肿瘤生长。

NetaErez博士说：“我发现在肿瘤形成初期，随着癌细胞增殖成纤维细胞也会迁移至病灶处。然而研究结果意外地表明这些在通常情况下发挥有益功能的细胞此时实际上正倒转过来对抗机体，通过刺激炎症而促进了肿瘤生长。”

研究发现生长中的肿瘤可诱导成纤维细胞，将其转化为癌症相关的成纤维细胞（CAFs），进而CAFs将机体中的免疫细胞招募至肿瘤部位促进肿瘤生长。此外研究还证实癌细胞可诱导正常的皮肤成纤维细胞表达促炎性因子。