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当靶向治疗遭遇耐药问题

2018-04-11 来源:肺癌康复圈  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:无论在肿瘤的哪个阶段,都需要及时进行基因检测,基因检测与肿瘤治疗相结合的模式已成为目前肿瘤管理的新常态。

 靶向治疗因精准作用于致癌位点而被称为“生物导弹”。然而,有时候疗效显著的“生物导弹”突然控制不住癌症,成了“哑炮”?有时候,明明都瞄准了靶点,“生物导弹”却不起作用?当靶向治疗遭遇耐药问题时,我们该怎么办呢?


原发耐药和继发耐药
 
知己知彼,百战不殆。首先,需要了解肿瘤的耐药类型。肿瘤的耐药类型有两种:原发耐药和继发耐药。
 
原发性耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解,即无效。例如应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者未显示出预期的治疗效果,表明该患者存在对于吉非替尼的原发耐药。原因可以是肿瘤中没有药物靶标,或本身带有耐药突变,如EGFR20号外显子插入突变或KRAS突变;或虽然EGFR靶标阳性,但丰度很低,不是肿瘤发生的主要原因。
 
将肿瘤细胞比喻成一个不会游泳的人,靶向药物(如吉非替尼)比喻成水,不会游泳的人下水会溺死,但是,当他带上游泳圈(如KRAS突变或EGFR20号外显子插入突变等)时,他就不怕水了。
 
继发性耐药指的是开始服用靶向药物时是有效的,但经过一段时间(1年左右),肿瘤疾病又进展了。例如非小细胞肺癌患者接受吉非替尼治疗完全缓解后在1年后复发。典型的例子就是EGFRT790M突变导致的耐药,此时,该患者已经不适合吉非替尼这样第一代EGFR-TKI治疗了。
 
就像一个不会游泳的人(EGFR突变肿瘤)下水(EGFR靶向药物)会溺死,但是,他在水中挣扎着却最终学会了游泳(获得新突变,如EGFRT790M)。

道高一尺魔高一丈
 
大量的临床研究表明,靶向药物治疗使用一年左右,大部分患者不可避免的产生耐药。以非小细胞肺癌为例,EGFR突变患者在使用吉非替尼治疗一年后,出现了T790M耐药,接着使用针对T790M耐药的奥希替尼治疗,随后患者又可能出现C797S/L798I突变导致的耐药。相应地,科学家为了解决靶向治疗耐药问题,也在不断地开发新一代的靶向药物。
 
肿瘤的耐药问题是一个不断与靶向药物“抗争”和自我“进化”的过程。这个过程就像杀毒软件和木马病毒一样,结果往往是道高一尺魔高一丈,双方不断地升级、抗争……

肿瘤的耐药检测
 
基因检测的对象可以分为两大类:组织和体液,对应的检测技术可以分为组织活检和液体活检两大类。
 
组织活检:通过检测肿瘤组织样本来分析肿瘤细胞的基因突变状态。
 
经典的检测方法,临床应用基础好。
 
首先要获得组织样本,包含手术过程中肿瘤组织样本和穿刺活检样本。
 
面对复发性肿瘤一般并不合适手术或穿刺,比如脑转移。同时,手术或穿刺存在手术风险,无法反复多次取样
 
液体活检:通过对血液中的游离肿瘤DNA、循环肿瘤细胞或外泌体等来分析肿瘤细胞的基因突变状态。
 
新兴的检测技术,目前主流的策略是分析血液中游离的肿瘤DNA(ctDNA)
 
无需手术和穿刺,仅需采集外周血即可,风险低,可反复取样
 
组织活检和液体活检就像唐氏筛查的“羊水穿刺”和“无创筛查”。两者各有优缺点。对于耐药监测中需要反复取样监测的情况,液体活检无疑解决了组织活检重复取样困难的问题。因此,液体活检在实时监控肿瘤突变,及早发现耐药突变方面具有重要的应用价值。

液体活检技术知多少
 
在肿瘤靶向治疗的耐药监测中,液体活检扮演着重要的角色,其中ctDNA检测技术是目前主流的也是较为成熟的检测技术。
 
根据液体活检专家共识,ctDNA检测的技术主要有ARMS技术(包括Super-ARMS)、第二代测序(NGS)和数字PCR(ddPCR,包括BEAMing技术)。
 
ARMS技术:目前欧盟及中国CFDA批准用于临床的血液检测方法,更是血液EGFR突变检测专家共识推荐的技术。
 
检测已知突变,检测通量有限(10个基因以内)
 
具有简便快速,特异性好,技术普及度高等特点,非常适合医院广泛开展。
 
Super-ARMS是ARMS技术的升级版,敏感度进一步提高。
 
NGS技术:在肿瘤耐药突变的监测与研究等领域有很大的应用潜力。
 
可检测未知突变且检测基因数量不受限,在检测灵敏度方面亦有潜力可以挖掘。
 
专业要求高,有待技术标准化、规范化,信息解读难,检测时间长,费用高。
 
尚无产品获批应用于临床检测。
 
数字PCR技术:适合于血液检测的高灵敏度检测技术。
 
检测已知突变,检测通量较低,且不能检测融合变异;
 
具有极高的敏感性,可绝对定量;
 
尚无产品获批应用于临床检测。
 
原则上,每次肿瘤出现耐药或者是肿瘤复发都需要重新进行一次基因检测,在技术选择上,ARMS、NGS、数字PCR技术各有千秋,不同的技术选择代表着不同的诉求和结果。
 
就像男人和女人购买一条裤子(检测出基因突变),男人(如ARMS、数字PCR)目标明确,针对需求直接到卖裤子的商店买(直接检测已知的可指导治疗的耐药突变),这种方式时间短,花费少,结果明确。女人(如NGS)先把整个商场逛一圈,最终除了裤子,还买了鞋子、衣服等(除了已知的突变(裤子)外,还能找到其他未知的突变(鞋子和衣服))。这种方式时间长、花费多,可能会买些没有用的东西。

基因检测和肿瘤治疗相结合已成为肿瘤管理的新常态
 
肿瘤的耐药突变是一个永恒的话题,与肿瘤的抗争也是一个不断调整战略的过程,而战略的调整依赖于基因检测。
 
基因检测技术就像探照灯一样,识别肿瘤基因特征,为肿瘤治疗方案的制定指明方向。其中液体活检技术的发展为肿瘤的耐药检测带来了新的曙光,为肿瘤治疗实现向慢性病管理的模式转变带来了新希望。
 
总之,无论在肿瘤的哪个阶段,都需要及时进行基因检测,基因检测与肿瘤治疗相结合的模式已成为目前肿瘤管理的新常态。
 
然而,众多病友对于基因检测和靶向药还是一知半解,尽管我们也发了几次这方面的知识,但是圈子里依然有很多病友(家属)在问,为此,拜托大家花几分钟帮忙填一下以下问卷,方便我们之后更有针对性地为大家推送基因检测和靶向药方面的文章,如果您有任何关于这方面的想法或需求,可以给我们留言,感谢!
 
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