为什么有些肿瘤耐受治疗

2017-12-22 来源：转化医学网标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：高水平的裂解蛋白意味着，有很多备份系统踢开的可能性，激酶抑制剂将不会是有效的

　　新的肿瘤药物可让医生根据病人肿瘤的基因图谱，制定个性化的治疗方案。然而，这些药物在某些病人中根本不起作用，它们在其他人中失去了效力。点击下方图片：肿瘤治疗为什么效果不好？你所不了解的生理屏障

　　肿瘤治疗为什么效果不好？你所不了解的生理屏

　　最近，麻省理工学院（MIT）和麻省总医院（MGH）的一项新研究，揭示了“为什么一类药物——被称为激酶抑制剂，并不总是能阻止肿瘤的生长”。研究人员发现，虽然激酶抑制剂成功地关闭了他们的靶标，但它们也刺激细胞打开一个备份系统，可以接管药物所致的敲除。该研究小组还发现，在一项小鼠研究中，用一种药物组合破坏这两种系统，会产生更好的效果。

　　MIT生物工程系主任、生物工程学教授DouglasLauffenburger指出：“我们发现了一个以前不受重视的、参与靶向治疗耐药性的机制。在临床患者中，这种机制的存在，似乎与一些激酶抑制剂的不良反应有关。我们已经在小鼠中证明，加入一种药物抵抗这种耐药机制，可以使最初的靶向药物治疗发挥作用，否则它不会起作用。”

　　这项研究结果发表在2016年3月16日的国际顶级学术期刊《CancerDiscovery》，Lauffenburger是该研究的资深作者。第一作者是麻省理工学院毕业的学生、现在是哈佛医学院的博士后MilesMiller，以及科赫研究所博士后MadeleineOudin。

　　绕开这个系统

　　激酶抑制剂，经常被用来对抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌症，它们通过破坏细胞信号通路（这些通路可刺激细胞生长、增殖，或成为侵入性）而起作用。医生通常根据患者的肿瘤是否过度表达一个癌症驱动蛋白——如表皮生长因子受体（EGFR），决定是否给病人施用这种药物。

　　然而，即使在应该起作用的肿瘤中这些药物也可能会失败。Lauffenburger说，这些失败案例大约有一半是由基因突变引起的，使肿瘤细胞能够逃避药物的作用，但其余的失败案例都是无法解释的。

　　根据他们之前的子宫内膜异位症研究（子宫组织生长到周围的器官），Lauffenburger和他的同事怀疑，有可能是一个备份路径帮助癌细胞避开了激酶抑制剂的影响。在这些研究中，研究人员发现，浸润性子宫内膜细胞会对某些生长信号变得“上瘾”，而这一途径实际上会切断其他的生长途径。关闭主要通路的药物，可能会有激活这些备份系统的非预期效果。

　　麻省理工学院的团队想知道，是否同样的事情也可能发生在癌细胞中。他们专注于黑色素瘤和三阴性乳腺癌，这两种非常侵袭性的癌症往往是由EGFR配体（激活受体的分子）驱动的，这可使癌细胞变得具有能动性和侵袭性。

　　他们发现，当EGFR配体与肿瘤细胞表面的受体结合时，它们不仅触发一系列可促进侵袭的细胞反应，而且也激活了一个正反馈回路：称为蛋白酶的酶，从细胞表面释放EGFR配体，这样它们就可以结合更多的受体，从而加强入侵前的信号。

　　研究人员发现，这些蛋白酶也能切断那些启动其他入侵前途径的受体。Lauffenburger说，从本质上讲，癌细胞变得对EGFR驱动通路上瘾，并关闭了相互竞争的途径，因为不需要它们。

　　他说：“这些细胞有其他输入的能力，但如果它们已经通过一个发送信号，它们很高兴能关闭其余的。”

　　因此，当医生给予一种关闭EGFR的激酶抑制剂时，它也关闭了蛋白酶，从而让不再受抑制的备份途径，进行接管。

　　更准确的预测

　　研究人员还发现，这些裂解的受体蛋白可以在患者的血液样本中检测到，并且蛋白质水平与“EGFR抑制剂如何在个体患者中起作用”有关。

　　高水平的裂解蛋白意味着，有很多备份系统踢开的可能性，激酶抑制剂将不会是有效的。然而，如果这些蛋白质水平很低，这表明备份系统在该患者的肿瘤中不是很强。

　　本文共同作者、MGH癌症中心的KeithFlaherty指出：“这个发现似乎确定了哪些患者将继续获得长期临床益处，哪些患者的肿瘤会很快适应并规避治疗。”他希望在患者中开展此类实验。

　　这项研究还表明，如果患者的肿瘤有一个强大的备份系统，他就可能受益于EGFR抑制剂加一种可关闭二级通路的药物。一种候选药物是称为AXL的抑制剂，目前正处于临床试验。在小鼠研究中，麻省理工学院的研究小组发现，用药物联合治疗肿瘤的疗效，远比单独使用一种药物更为有效。（原文：ReducedProteolyticSheddingofReceptorTyrosineKinasesIsaPost-TranslationalMechanismofKinaseInhibitorResistance）