在出生缺陷的预防策略中，孕妇年龄是评估胎儿异常风险的主要因素之一。1933年，Penrose等最先报道了孕妇年龄与唐氏综合征发生的关系，孕妇的年龄越大，胎儿罹患唐氏综合征的概率越高。曾经，年龄是孕妇是否需采用侵入性（有创）产前诊断的唯一依据。基于年龄的筛查策略，对35岁以上的孕妇在妊娠16~19周进行羊水穿刺作胎儿细胞染色体核型分析，可以在产前发现30%左右的唐氏患儿。高龄孕妇是需要直接进行产前诊断的群体。高龄孕妇无论是相对数还是绝对数均在增加，不仅仅是经典技术的医疗资源难以满足不断增加的产前诊断需求，而且高龄妊娠原因复杂，有自然原因，有更多的社会、经济、人文、医学干预因素，高龄孕妇对有创产前诊断的接受程度各异。但无论是孕妇选择放弃有创产前诊断，还是医生试图推荐其他方法替代有创诊断，均应评估可能出现的医疗风险。
一
高龄妊娠
人类女性的生育年龄从十几岁性成熟开始一直延续到50岁左右的围绝经期。虽然难以详细考证各年龄段女性的妊娠生育数的比例构成，但多数研究资料提示妊娠女性的平均年龄在27岁左右[1]。现代医学早就关注到孕妇年龄与母胎健康，随着妊娠年龄的增长，带给孕妇的不利因素与胎儿出生缺陷的风险也增加。许多研究提示高龄妊娠者产科并发症发生率较高，胎儿出生缺陷风险也显著增高。为强调女性年龄对妊娠的重要性，1958年7月国际妇产科协会建议将≥35岁的妊娠称为高龄妊娠。
在避孕节育与辅助生育技术发展以前，生育年龄无法人为控制，是一种自然分布现象。而如今女性可以依据自己的意愿控制生育的年龄，更受到社会、经济、文化、风俗的影响，以及国家生育政策的约束或推动。而辅助生育技术的发展又使许多生育能力下降的女性从新获得成为母亲的机会，一定程度上推高了生育年龄。
高龄孕妇产生的原因多样。高龄怀孕生育除了上述人为因素，尚有一些被动的不得已因素，高龄孕妇面临有创产前诊断时，会有诸多不适合或不愿意。①难以怀孕或多次流产后高龄妊娠：孕妇经历多次流产，无论是先前经历的是自然流产还是人工流产，能够怀上生育时已经高龄，此时不仅胎儿异常的风险增高，在各种诱因下导致自然流产的风险也高。无论是医生还是孕妇都希望选择既能排除胎儿异常，又没有流产风险的产前诊断技术。②剖宫产后妊娠：疤痕子宫再次怀孕生育无论对于产科临床还是产前诊断均增加风险。③辅助生育技术：不孕不育患者借助辅助生育技术怀孕，高龄生育；或试管婴儿、冻胚受精，且精子、卵子的获取是在母体35岁以前，显然不同于在真正在高龄排卵、授精者。④高龄生育二孩：国家生育政策的改变，能够生育时已经高龄，先前没有生育二孩的预期，母体怀孕生育的条件不理想。⑤高龄双胎妊娠双胎不是有创诊断的指证，高龄是有创诊断的指证，但双胎妊娠有创诊断的风险增加。在对高龄孕妇进行产前诊断时必须充分考虑高龄妊娠的原因因素，选择合适的产前诊断方案，避免对母胎造成不利影响或伤害。
二
孕妇年龄与出生缺陷
出生缺陷系指胚胎
发育异常造成胎儿与生俱来的身体结构、生理功能、精神智力等异常。多种因素可导致出生缺陷。如：电离辐射、X射线、化学
药物、生物因素、母体内分泌代谢疾病、营养、
遗传因素等。然而，并没有确切的资料或研究表明上述种种因素还与孕妇的年龄相关。况且上述致畸因素虽然表型呈现多样性，却可通过避免接触或避免暴露于这类致畸因素而加以预防。
高龄妊娠造成胎儿遗传缺陷的原因是随着年龄增长而发生的母体卵子的老化[2]。生殖细胞在形成的过程中，需要进行减数分裂，其特点是DNA复制一次，而细胞连续分裂两次，形成的精子和卵子的染色体数目只有体细胞的一半，通过受精作用又恢复二倍体。不同于精子的形成，卵子要在受精时才完成减数分裂的全过程。高龄女性卵母细胞染色体复制重组时发生错误的概率增加，从而子代出生缺陷的发生率增加，导致的遗传缺陷主要是染色体病。因此，高龄妊娠引起的胎儿异常增加，主要是染色体异常疾病的显著增加。在遗传性出生缺陷中，染色体异常所致的出生缺陷是最常见、发生比例最高的。以最常见的唐氏综合征为例[3]，发生率约为妊娠的1/500与出生儿的1/800~1000，而在35岁以上的高龄孕妇，唐氏综合征的发生率增加到了1/270~200。
对于35岁以上的高龄孕妇，是否还可以根据年龄对胎儿异常风险分层，采用不同的产前诊断策略，也有相关的研究。Petersen等[4]分析1122例胎儿异常核型时发现，有262例(23.4%)为非筛查目标染色体（13号、18号、21号）异常，且在45岁以上高龄孕妇尤为明显。国内文献报道[5]，与以年龄作为惟一筛查指标相比，采用孕中期血清学二联筛查可以将高龄孕妇羊膜腔穿刺率降低79.9%。陈铁峰等报道[6]高龄孕妇共5176例，其中目标染色体（13号、18号、21号）和性染色体异常的82例，阳性率占高龄孕妇的1.58%。通过按年龄分组统计阳性率，发现在高龄孕妇中，年龄在38周岁以上阳性率显著升高。这些研究对高龄孕妇胎儿罹患染色体异常的风险进行了年龄再分层，从早年的5岁一组进行研究发展到现在的1岁一组进行研究，为不同年龄的高龄妊娠采用不同的产前诊断策略提供了参考。
三
产前诊断技术、方案的优势与局限
产前诊断技术主要包括影像学诊断和实验室诊断。就实验室技术应用而言，由产前筛查与确诊两部分组成，侠义的产前诊断系指确诊技术的应用。产前实验诊断需要通过羊水、绒毛或脐血穿刺获取胎儿细胞进行诊断，是胎儿异常的确诊手段，医生可依据该产前诊断结果，进行临床处理，对孕妇提出胎儿处置的建议。但获取胎儿细胞的穿刺属侵入性技术（有创诊断），存在一定的风险，有应用对象的局限、孕妇接受程度的制约，以及医疗资源的限制等。在许多高龄孕妇，医生与孕妇或更倾向于选择非侵入性方法，此时应充分考虑各项技术的优势与局限。
1
常用产前诊断技术
1.胎儿细胞染色体核型分析染色体病诊断的金标准。在显带可及的分辨率内，可以发现与诊断所有染色体的数目与结构异常，对染色体的分析获得的信息是“全息的”，目前还没有技术能够完全替代染色体核型分析。该技术需要经过细胞培养、染色体制片、核型分析等步骤，均依赖于有经验的医生与技师的人工操作，自动化程度低，检验诊断周期长。
2.分子诊断技术包括荧光原位杂交、基因扩增相关技术（如荧光定量PCR相关技术、多重连接探针扩增技术、细菌人工染色体标记-磁珠分离技术（BoBs）等在内的快速产前诊断技术提高了诊断的分辨率、缩短了检查时间，检测效率高，但只能对试剂盒设定的目标疾病进行检测，无法对染色体组的作全局分析。
3.染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis,CMA）技术[7]：又被称为“分子核型分析”，能够在全基因组水平进行扫描，可检测染色体拷贝数变异（copynumbervariants,CNV），尤其是对于检测染色体微小缺失、重复等异常具有突出优势。根据芯片设计与检测原理的不同，CMA技术可被分为两大类：基于微阵列的比较基因组杂交（array-basedcomparativegenomichybridization,aCGH）和单核苷酸多态性微阵列（singlenucleotidepolymorphi
smarray,SNParray）技术。通过aCGH技术能够很好地检出CNV，而SNParray除了能够检出CNV外，还能够检测出大多数的单亲二倍体（uniparentaldisomy,UPD），并且可以检测到一定水平的嵌合体[8]。aCGH检出的致病性染色体变异约比传统的G显带核型分析提高10％[9]。临床应用中的难点是：CMA检测前后的产前咨询能力不足，对检测结果临床意义的判读能力不足，尤其是对临床意义不明的CNV的判读和解释，缺乏规范化的对CNV检查结果的验证工作。
2
国内外产前筛查策略
为了避免不必要的有创产前诊断，我国现行的产前诊断策略，对于不存在胎儿异常高危因素的＜35岁的孕妇，采用无创的血清学生化标志物筛查，部分孕妇或采用更加精准的母外周血胎儿游离DNA筛查，发现胎儿异常高危者，进一步采用有创产前诊断。对于35岁以上的高龄孕妇，将高龄妊娠作为施行有创产前诊断的唯一指证。
各国采用的产前筛查方案中对建议做有创产前诊断的界定年龄并不相同。加拿大和英国等欧洲国家将单胎妊娠直接羊膜腔穿刺的最低年龄提高至40岁[10]。2007年美国妇产科医师学会(Americancollegeofobstetriciansandgynecologists，ACOG)[11]提出不论孕妇年龄大小均进行产前筛查。
1.母血清学产前筛查系在早孕、中孕期采集母亲外周血，测定生化标志物（
甲胎蛋白、绒毛膜促性腺激素、妊娠特异糖蛋白A等），结合孕妇的年龄、孕周、体重等计算胎儿罹患21-三体、18-三体的风险。血清学产前筛查目标疾病的检出率只有60～70%左右，存在较高的假阴性；筛查精度也不高，约30%左右的高风险异常与目标疾病无关。在筛查高风险的病例，经羊水脱落细胞染色体核型分析，可发现目标疾病以外的染色体异常，所以，以唐氏综合征为主要目标疾病的产前筛查事实上可发现许多不同的染色体病[12-14]。高龄孕妇作产前筛查进行胎儿异常风险分层，可以大大减少不必要的有创产前诊断[5]。
2.基于高通量测序、基因芯片等技术检测母体外周血游离胎儿DNA（Cell－freefetalDNA，cfDNA）筛查胎儿多倍体染色体异常的无创产前检测技术（noninvasiveprenataltesting,NIPT）是近年发展迅速的产前筛查技术[15]。相对于母血清学筛查，NIPT筛查的目标疾病精准，胎儿21-三体的检出率99%以上，18-三体的检出率90~95%以上，但不能发现目标疾病以外的异常，是优点也是局限。NIPT如何融入或改变现有的产前诊断体系，是目前探讨的问题。NIPT可以三种途径介入产前检测：替代血清学筛查，或替代有创产前诊断，或作为血清学筛查与有创诊断的中间步骤。对高龄孕妇，用NIPT替代侵入性的产前诊断也是较为关注的问题。
四
高龄孕妇的产前诊断策略
高龄妊娠是产前诊断的指证，但是面临日益增加的高龄孕妇人群，与复杂的高龄妊娠原因，以及新技术的发展，侵入性产前诊断不应是高龄孕妇产前诊断唯一的解决方案。对于侵入性产前诊断有禁忌或不适合的高龄孕妇，母血清学筛查、NIPT等有助于降低罹患21-三体等胎儿异常的风险。综合国内外的相关研究，高龄孕妇产前诊断可有以下选项：
1.侵入性产前诊断法律、法规、技术规范、行业标准规定的选项，适合不存在羊水穿刺等有创操作禁忌症的所有高龄孕妇；虽然有创操作存在感染、流产等并发症，但总体发生率不高很低。对高龄妊娠原因复杂的孕妇如，高龄双胎妊娠、试管婴儿、多次流产后、疤痕子宫等谨慎选择产前诊断策略。对所有不愿意或不适合采用有创产前诊断的高龄孕妇，应告知有创产前诊断的不可替代性，选择筛查只是评估胎儿异常的风险而不是确认，确认仍需有创诊断。
2．母血清学筛查对高龄孕妇母血清学筛查非规定必做项目。鉴于现在的母血清学筛查体系，已经能对高龄孕妇的母血清学筛查进行风险评估，也可对愿意选择母血清学筛查作为初筛的高龄孕妇采用，须告知孕妇侵入性产前诊断才是高龄孕妇的选项，必须签署选择母血清学筛查作为初筛的知情同意书，根据国外的一些产前诊断技术指南，38～40岁以上的高龄孕妇即使做了血清学筛查，也建议做有创产前诊断。
3．NIPTNIPT对所有孕妇初筛21-三体、18-三体、13-三体等目标染色体异常均有价值。对高龄孕妇如果选择NIPT替代侵入性产前诊断应谨慎。鉴于NIPT筛查目标疾病精准但局限，选择NIPT作为初筛的高龄孕妇最好也同时做母血清学筛查。高龄孕妇随着年龄的增加，胎儿发生非筛查目标疾病的概率显著增加[4]，进行年龄再分层，40岁以上的高龄孕妇即使做了NIPT，也建议做有创产前诊断。
健客－国家药监局认证的合法网上药店，致力于打造优质、低价、便捷的网上药店和做最值得信赖的智慧健康服务平台